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关键肿瘤免疫学靶标

健康的免疫系统需要一系列检查点,以维持自体耐受或防止在免疫反应中其他组织受到损坏。CD8+ 细胞毒 T 细胞或 CD4+ 辅助 T 细胞的激活因 T 细胞受体 (TCR) 与抗原呈递细胞 (APC) 表面上处于结合主要组织相容性复合体 (MHC) 分子的肽抗原形式的抗原相互作用而发生 (1)。此外,T 细胞上共刺激信号转导分子(例如 CD28、ICOSGITR)与 APC 上其受体(例如,CD80/CD86、ICOSL、GITRL)的结合还可能有助于 T 细胞激活 (1)。然而,在某些情况下,T 细胞受体参与过程伴有抑制 T 细胞活化和反应的抑制性信号。这些信号由涉及免疫检查点控制的蛋白质如 PD-1CTLA-4TIM-3LAG3 生成 (2)。PD-1CTLA-4 免疫检查点蛋白通常在浸润肿瘤的 T 细胞中上调,结合其相应的配体,分别是 PD-L1 (B7-H1)/PD-L2 (B7-DC) 及 CD80/86,并且下调 T 细胞反应。免疫检查点配体往往在癌细胞中上调,作为逃避免疫检测的手段 (3-5)。因此,通过阻断免疫检查点蛋白激活抗肿瘤免疫已成为癌症治疗(例如:抗 PD-1 免疫疗法)的热点研究和药物开发工作主题 (6)。

下文是一系列刺激性和抑制受体-配体复合体,这些复合体分别介导 T 细胞应答的激活或抑制。点击链蛋白名称链接可了解更多信息和相关产品列表:

细胞反应 T 细胞 抗原呈递细胞
辅助刺激分子 CD28 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
CD40L CD40
TLT-2?** B7-H3
OX40 (CD134) OX40L
4-1BB (CD137) 4-1BBL
ICOS ICOSL
GITR GITRL
辅助抑制分子 CTLA-4 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
PD-1 B7-H1 (PD-L1) or B7-DC (PD-L2)
未知 B7-H3
未知 B7-H4
未知 VISTA
VISTA 未知
LAG3 MHC-Class II
TIM-3 Galectin-9

**髓样细胞转录2 (TLT-2) 已证实可为 B7-H3 表达假定受体 (7,8)。但是其共刺激性质以及是否确实与 B7-H3 相互作用受到质疑 (9)。因此,这个受体-配体相互作用的可信性存在争议。

现在也有越来越多的人关注到通过潜在的治疗靶标(例如 IDOArginase-1)了解免疫代谢的作用。IDO 是一种参与色氨酸降解的免疫抑制性酶,该酶在许多肿瘤中上调。Arginase-1 是一种普遍存在的酶,在骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 中高度表达,通常在肿瘤微环境中被招募聚集。在这种情况下,Arginase-1 催化 L-精氨酸转化为尿素,从而夺去 T 细胞活化和分化所必需的养分 (10)。

为了理解生理情况和病理情况(如癌症)下复杂的组织微环境,剖析免疫检查点蛋白和表型标记至关重要。这可以在有限和珍贵的患者样品中通过使用研究多种癌症免疫治疗靶标和预测性生物标记物的多重测定法实现。下面是免疫细胞表型标记物表。点击链蛋白名称链接可了解更多信息和相关产品列表:

表型和功能性标记物
CD3ε CD4
CD5 CD8α
CD11c CD14
CD16 CD19
CD31 CD36
CD44 CD45
CD45RO CD56 (NCAM)
CD68 CD79A
CD79B CD163
CD206 T-BET
F4/80 FOXP3
Arginase-1 IDO
GATA-3 Granzyme B

荧光多重免疫组织化学 (mIHC) 是研究免疫肿瘤学的有价值的工具,能够在福尔马林固定、石蜡包埋的 (FFPE) 组织样品中检测 6 种或更多种蛋白质和生物标记物。在 mIHC 中以及在单色/双色 IHC 方案中,使用针对相关靶标的已验证抗体对获得可靠结果至关重要。CST 提供验证的人反应性和小鼠反应性 IHC 用抗体,这些抗体能够令研究者获取关于生物标记物表达、定位、相互作用和疾病背景的更多信息。

参考文献:

  1. Malissen, B. et al., (2014) Integrative biology of T cell activation. Nat. Immuno 15, 790–797.
  2. Chen, L. et al., (2013) Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 13, 227–242.
  3. Pardoll, D. M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252–264.
  4. Schildberg, F.A. et al., (2016) Coinhibitory Pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor Family. Immunity 44, 955–972.
  5. Anderson, A.C. et al., (2016) Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation. Immunity 44, 989–1004.
  6. Sharma, P. et al., (2015) Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 161, 205–214.
  7. Hashiguchi M, et al., (2008) Triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) is a counter-receptor for B7-H3 and enhances T cell responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(30), 10495–10500.
  8. Kobori H, et al., (2010) Enhancement of effector CD8+ T-cell function by tumour-associated B7-H3 and modulation of its counter-receptor triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 at tumour sites. Immunology 130(3), 363–373.
  9. Leitner J, et al., (2009) B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction. Eur. J. Immunol. 39(7), 1754–1764.
  10. Draghiciu O, et al., (2015) Myeloid derived suppressor cells-An overview of combat strategies to increase immunotherapy efficacy. Oncoimmunology 4(1), e954829.
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