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PI3K/Akt 信号转导

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通路描述:

自首次发现以来,丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt(又称作蛋白激酶 B 或 PKB)作为一种原癌基因,已经成为医学界主要的关注热点,这是因为它在调控各种不同细胞功能(包括代谢、生长、增殖、存活、转录以及蛋白质合成)方面发挥重要作用。能够激活 Akt 信号级联放大的因子,包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和 T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体,以及其他能够通过磷脂酰肌醇三激酶 (PI3K) 诱发三磷酸 (3,4,5)磷脂酰肌醇 (PIP3) 生成的刺激。这些脂质可作为具有普列克底物蛋白同源性(PH) 结构域的蛋白质膜的停泊位点,其中包括 Akt 及其上游激活剂 PDK1。膜上的 PDK1 在 AKt 的苏氨酸 308 位点将其磷酸化,导致 Akt 的部分激活。丝氨酸 473 位点被 mTORC2 磷酸化,可激发Akt 的完全的酶活性。PI3K 相关激酶 (PIKK) 家族成员,包括 DNA-PK,也同样能在 Akt 丝氨酸 473 位点将其磷酸化。Akt 可被蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 以及 PH-结构域富含亮氨酸-重复-包含蛋白磷酸酶 (PHLPP1/2)去磷酸化。另外,抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(PTEN),也通过去磷酸化 PIP3 抑制 Akt 活性。

PI3K/Akt 信号通路失调见于多种人类疾病,包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。在癌症中,已发现两处可增强 PI3K 内在激酶活性的突变。另外,人类肿瘤中 PTEN 常发生突变或缺失。Akt 的活化突变也有报道。Akt 信号转导失调造成人类疾病的频率之高,导致 PI3K 和 Akt 的小分子抑制剂的积极开发达到顶峰。

存在三种高度关联的 Akt 亚型(Akt1、Akt2 和 Akt3),可以将含有共同磷酸化基序 RxRxxS/T 的底物磷酸化。Akt 各亚型可共享多种底物,但也已发现亚型特异性 Akt 底物。例如,所有 Akt 各亚型都能够将 PRAS40( 分子量为 40 kDa 富含脯氨酸的 Akt底物)磷酸化,但只有 Akt1 能够磷酸化肌动蛋白相关的蛋白 palladin。

Akt 通过作用于 TSC1/TSC2 复合体以及 mTORC 信号转导,进而调节细胞生长。Akt 通过磷酸化 CDK 的抑制剂 p21 和 p27,进而影响细胞增殖。Akt 是细胞存活的主要调节因子,通过直接抑制促凋亡蛋白(如 Bad)或抑制由转录因子(如 FoxO)产生促凋亡信号实现调节。Akt 通过激活 AS160 和 PFKFB2,对调节代谢发挥重要作用。另外,已有证据显示,Akt 可调节参与神经功能的多种蛋白,包括 GABA 受体、ataxin-1 和 huntingtin 蛋白。Akt 通过磷酸化 palladin 和 vimentin,参与细胞迁移和侵袭。Akt 还可以通过磷酸化 IKKα 和 Tpl2,调节 NF-κB 信号转导。由于Akt/PKB 在调节各种细胞功能方面都扮演着重要角色,这使其成为人类疾病治疗的重要靶标。

主要文献:

感谢来自哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心的 Kristin Brown 和 Alex Toker 教授审核此图。

创建于 2007 年 9 月

修订于 2016 年 9 月

  • 激酶激酶
  • 磷酸酶 磷酸酶
  • 转录因子转录因子
  • CaspaseCaspase
  • 受体受体
  • 酶
  • 促凋亡促凋亡
  • 促生存促生存
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTP 酶GTP 酶
  • G 蛋白G 蛋白
  • 乙酰化酶乙酰化酶
  • 脱乙酰酶脱乙酰酶
  • 核糖体亚基核糖体亚基
  • 直接刺激修饰直接刺激修饰
  • 直接抑制修饰直接抑制修饰
  • 多级刺激修饰多级刺激修饰
  • 多级抑制修饰多级抑制修饰
  • 暂时性刺激修饰暂时性刺激修饰
  • 暂时性抑制修饰暂时性抑制修饰
  • 亚基或裂解活化产物的分离亚基或裂解活化产物的分离
  • 亚基结合亚基结合
  • 转位转位
  • 转录性刺激修饰转录性刺激修饰
  • 转录性抑制修饰转录性抑制修饰
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