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缺氧信号转导

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通路描述:

缺氧(低 O2)是一种细胞 O2 消耗和血管灌注失衡所致的病理生理状况。缺氧是实体瘤的一种共同特征,与化疗放射耐药增强和不良患者预后有关。后生动物已进化出适应缺氧的机制,这种机制受缺氧诱导因子 (HIF) 介导,HIF 是一个异二聚体碱性-螺旋-环-螺旋转录因子家族,由一个 O2 调节 HIF-α 亚基(HIF-1α、HIF-2α 和 HIF-3α)和一个结构型表达的 HIF-1β 亚基构成。在充分氧化的细胞中,HIF-α 亚基在脯氨酸残基上被依赖于氧的脯氨酰-4-羟化酶 (PHD) 羟基化。脯氨酸羟化可让它结合 von Hippel–Lindau 蛋白 (pVHL),这是一种可靶向 HIF-α 进行蛋白酶体降解的 E3 泛素-连接酶。此外,在不缺氧的条件下,HIF-α 被抑制 HIF-1 (FIH) 的因子天冬酰胺酰羟基化,从而防止 HIF-α 结合共同激活蛋白 p300/CBP。在缺氧的情况下,PHD 和 FIH 活性受底物限制,导致 HIF-α 快速聚集、核转位以及与 HIF-1β 发生二聚化。在 HIF-1 结合靶基因启动子内的 DNA 共有序列(定义为缺氧应答元件 [HRE])时,会发生反式激活。HIF-1 会促进参与细胞自主和非自主适应缺氧的数百种基因的表达。基因及其功能的例子可在图表中找到。在相应蛋白水平和 mRNA 水平处,mTOR 及 STAT3 和 NF-kB 信号转导会使 HIF-α 上调。HIF-1 会对癌细胞和基质细胞产生多效性作用。例如,依赖于 HIF-α 的 VEGF-A 和 PDGF-B 表达会促进周皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而诱导血管生成。在癌症相关的成纤维细胞 (CAF) 中,HIF-α 介导细胞外基质 (ECM) 重构和代谢重新编程,从而支持细胞存活。此外,HIF-α 会促进细胞因子的表达,而细胞因子会刺激骨髓源性抑制细胞 (MDSC)、调节性 T 细胞 (Treg) 和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的募集和激活,从而抑制适应性免疫系统,最终产生一个免疫抑制环境。

主要文献:

  • L. Schito and G.L. Semenza. (2016) Trends in Cancer, 2(12), 758-770.
  • Gilkes, D.M., Semenza, G.L., and Wirtz, D. (2014) Nat Rev Cancer 14, 430−439.
  • Karar, J. and Maity, A. (2011) Front Mol Neuro. 4, 51.
  • LaGory, E.L. and Giaccia, A.J. (2016) Nat Cell Biol. 18, 356−365.
  • Lee, K.E. and Simon, M.C. (2015) Cell 163, 1288.
  • Masoud, G.N. and Li, W. (2015) Acta Pharmaceutica Sinica B. 5, 378−389.
  • Palazon, A., Aragones, J., Morales-Kastresana, A. et al. (2012) Clin Cancer Res. 18, 1207−1213.

非常感谢加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心 (Princess Margaret Cancer Centre) 和坎贝尔家庭癌症研究所 (Campbell Family Institute for Cancer Research) 的 Luana Schito 博士审核本图表。

创建于 2017 年 2 月

乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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