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肿瘤血管生成

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通路描述:

血管生成,即从原已存在的血管中生成新血管,这在肿瘤发生中扮演了重要角色。良性肿瘤细胞存在于休眠状态下,难以获取足够血液供应时会受到影响。但当休眠肿瘤细胞血管生成被激活,以及分泌出的因子会诱导内皮细胞发芽和趋化成为肿瘤团块时,会出现“血管生成开关”。在内部肿瘤团块缺氧环境下,缺氧诱导因子-1- (HIF-1) 的二聚蛋白复合体得以保持稳定,并激活众多导致血管生成过程的基因的表达。HIF-1 诱导的蛋白包括血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF),前者促进血管渗透性,后者促进内皮细胞生长。血小板源性生长因子 (PDGF)、血管生成素-1 (ANG-1)、血管生成素-2 (ANG-2) 等其他分泌因子会促进趋化性,而肝配蛋白信号转导会控制迁移和细胞间黏附,从而引导新形成的血管。其他 HIF-1 诱导的基因产物包括基质金属蛋白酶 (MMP),MMP 会分解 ECM,促进内皮细胞迁移并释放相关生长因子。某些整合素(如在血管生成内皮细胞表面发现的 αVβ3)有助于发芽的内皮细胞附着在临时 ECM 上,然后迁移并存活下去。分泌到肿瘤周围微环境中的因子会激活肿瘤相关巨噬细胞 (TAM),随后产生 VEGF 和 MMP 等血管生成因子,进一步促进血管生成。周皮细胞发挥支持细胞的作用,覆盖内皮细胞的基底侧表面,并在正常生理条件下调节血管收缩和舒张。新形成的血管通常缺乏周皮细胞,但内皮细胞会募集这些周皮细胞来提供其他结构支持,以进一步增强肿瘤血管生成。例如,内皮细胞分泌的 PDGF 充当周皮细胞膜上 PDGF 受体的配体,促使周皮细胞产生并分泌 VEGF,VEGF 通过内皮 VEGF 受体发送信号。

除了内皮细胞和 TAM 外,肿瘤微环境内的许多其他细胞类型也有助于血管生成。中性粒细胞构成免疫细胞浸润的很大一部分,可通过多种机制促进肿瘤血管生成。这包括释放 MMP 到肿瘤微环境,从而触发 VEGF 和其他血管生成因子的释放。同样,其他免疫细胞类型(如 B 细胞和 T 细胞)会分泌 VEGF-A、bFGF、MMP9、干扰素 γ (IFNγ) 和白介素-17 (IL-17),进而间接影响血管生成。脂肪细胞会释放大量细胞因子、趋化因子和激素(统称为脂肪因子),它们中的许多都属于促血管生成因子。靶向这些细胞群可促进使用新的疗法,来限制肿瘤细胞扩增和癌症发病机理。

主要文献:

非常感谢马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院的 Diane Bielenberg 博士审阅此图。

创建于 2015 年 4 月

修订于 2018 年 9 月

乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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