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可溶性因子对 EMT 的作用

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通路描述:

在肿瘤细胞中,许多生长因子和细胞因子能诱导上皮-间质细胞转换 (EMT)。肿瘤细胞本身或肿瘤微环境下的体细胞会分泌出这些因子。这些可溶性配体会与其同源受体(例如酪氨酸激酶受体 (RTK)、TGF-β 受体)相互作用,从而激活细胞内信号转导通路,这些通路会使选定锌指(例如 SNAI1、SLUG、ZEB1、ZEB2)或碱性螺旋-环-螺旋(bHLH,例如 TWIST1)转录因子上调,从而诱导 EMT。

TGF-β 信号转导通路高度参与 EMT 诱导过程,尽管在某些情况下反常地作为抑癌基因发挥作用。典型 TGF-β/BMP 信号转导通过配体(例如 TGF-β1、TGF-β2、BMP)结合其同源 I 型和 II 型激酶受体而被启动,形成一个异四聚配体-受体复合体,该复合体能募集并磷酸化受体调节的 SMAD (R-SMAD)。磷酸化的 R-SMAD(BMP 信号转导为 R-SMAD1/5/8;TGF-β 信号转导为 R-SMAD2/3)结合一种常见介导物 co-SMAD (SMAD4),这种介导物会诱导 SMAD 复合体转位到胞核,并在胞核诱导参与 EMT 的靶基因(例如 SNAIL、SLUG 等)的表达。选定蛋白(例如 SARA)可促进通路激活,而其他蛋白则发挥抑制功能。后者中最重要的是抑制性 SMAD (SMAD6/7),它直接抑制 R-SMAD 磷酸化,从而减弱 EMT 诱导。SMURF 蛋白 (SMURF1/2) 可将 SMAD7 募集到质膜来促进这种抑制,使其与 R-SMADS 竞争结合受体。

非典型 TGF-β 信号转导通路的激活也会诱导 EMT。例如,致癌 RTK 激活 PI3K 和 Ras/Raf 信号转导通路连同 TGF-β 信号转导被认为是癌细胞 EMT 的主要特征。Ras/Raf 通路促进关键 EMT 促进基因的转录激活,而 PI3K 通路则抑制 GSK3β 介导的 β-连环蛋白 磷酸化,导致 β-连环蛋白 介导的 EMT 靶基因转录。TGFR 还会激活 p38 MAPK,导致 EMT 转录因子 FOXC2 被激活。

EMT 的其中一个特点是上皮钙粘素下调,上皮钙粘素是维持上皮完整性的黏附连接的一个重要组分。EMT 相关转录因子(例如 SNAIL)抑制上皮钙粘素的表达,同时也会诱导基质金属蛋白酶 (MMP) 表达,MMP 会降解上皮钙粘素,导致定义 EMT 的上皮完整性发生标志性损失。上皮钙粘素降解还使黏附连接释放 β-连环蛋白,β-连环蛋白 可转位到胞核,激活致癌 Wnt 靶基因。

异常 Wnt 信号转导是多种癌症的一个显著特征,尤其是结直肠癌,90% 的结直肠癌都显示 β-连环蛋白过表达。缺乏 Wnt 信号转导时,细胞浆中未结合的 β-连环蛋白迅速被 β-连环蛋白破坏复合体磷酸化和泛素化,从而标记 β-连环蛋白进行蛋白酶体降解。Wnt 结合 Frizzled 受体后,β-连环蛋白破坏复合体因 GSK3β 的作用被抑制,并且 β-连环蛋白转位到胞核,并在胞核取代 Groucho/HDAC 抑制复合体来激活 TCF/LEF 介导的 EMT 效应子(例如 SNAIL、神经钙粘素)转录。Wnt/β-连环蛋白介导的 EMT 经证实存在于许多癌症(骨肉瘤、胃癌、前列腺癌)细胞中。除了激活 EMT 效应子的表达,LEF1 还参与促进 EMT 的微 RNA (miRNAs) 的表达。其他因子也会调节 WNT/β-连环蛋白/LEF 活性,例如 SRY-Box 10 (SOX 10),它通过与 β-连环蛋白 竞争结合 TCF/LEF 来抑制 EMT 效应子转录。

Wnt5A 和 Wnt5B 结合 Frizzled2 (Fzd2) 受体,以通过激活非典型 STAT 和 MEK/ERK 信号转导通路来诱导 EMT,这两种通路经证实在转移性肝、肺、结肠和乳腺癌细胞系以及高分级肿瘤细胞中表达升高。Wnt5A/Frizzled 信号转导经证实还通过其他非典型 Wnt 信号转导通路诱导 EMT,这些通路包括胰腺癌细胞中的 JNK 信号转导和黑色素瘤细胞中的 PKC 信号转导,在这两种通路中,Wnt5a 表达还能增强细胞运动。与增强的运动性一致,WNT5a 介导的 PKC 信号转导经证实还会促进细丝蛋白 A 表达和加工,这反过来会诱导肌动蛋白重构和应力纤维形成,这些过程都是黑色素瘤细胞系运动所需的。与典型 Wnt 信号转导相反,Wnt5a 表达在多数结肠癌肿瘤细胞和细胞系中下调,并且与 EMT 标志物呈负相关,而 Wnt5A 高表达的肿瘤经证实显示出细胞内钙和非典型 Wnt 信号转导增强,以及 EMT、细胞运动和侵袭减弱。在 Wnt5A 基础水平低的结肠癌细胞系中,Wnt5a 过表达经证实会提高钙离子水平,抑制 EMT 标志物表达、细胞运动和增殖,同时激活 PKC 和 CaMKII 活性,防止β-连环蛋白的胞核定位,取消 EMT 效应子(例如 TWIST、ZEB1)表达。

NOTCH 信号转导是一个近分泌信号转导通路,参与在邻近细胞表面表达的配体 (Jagged 1/2, DLL1/3/4) 激活 NOTCH 受体 (NOTCH1-4) 的过程。结合配体会导致 ADAM/TACE 蛋白酶对 Notch 进行溶蛋白性剪切,随后出现 γ-分泌酶剪切,并释放 NOTCH 胞内域 (NICD),NICD 会转位到胞核,并调节下游靶基因的转录。在胞核中,NICD 取代一种转录因子复合体中的转录抑制分子 KDM5A,从而诱导促进 EMT 的靶基因表达。尽管 Notch 信号转导最常与 T 细胞癌(例如 T-ALL)相关,但在选定的上皮性癌(包括前列腺和胰腺癌)细胞中已检测到一个 Notch 诱导 EMT 样过程。

主要文献:

我们要感谢 Northwell Health 勒诺克斯山医院弗里德曼糖尿病研究所内分泌研究实验室的主任 Dimiter Avtanski 博士对此图进行审核。

创建于 2018 年 9 月
乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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