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细胞外基质对 EMT 的作用

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通路描述:

EMT 的其中一个标志特征是上皮细胞完整性丢失,这是由于维持上皮细胞间接触的黏附连接降解造成的。这种降解的一个主要驱动因素是基质金属蛋白酶 (MMP) 进行蛋白水解消化,其中,MMP 的表达由 EMT 相关的信号转导通路(例如 TGF-β)进行调节。促 EMT 转录因子(例如 SNAIL)对编码上皮细胞特异性蛋白(例如上皮细胞钙粘蛋白、封闭蛋白、桥粒斑蛋白)的基因的转录抑制进一步促进了黏附连接的降解。在 EMT 过程中,上皮细胞黏附连接的选定组分被能提供更大连接灵活性的蛋白(例如神经钙黏素)取代,从而导致细胞分离和细胞运动性增强加。EMT 过程还涉及活动细胞骨架的重构,这种重构在一定程度上由在侵润性乳腺癌细胞中发现的 Ezrin/Radixin/Moesin (ERM) 蛋白(例如 Moesin)的表达改变所驱动。ERM 蛋白还在一定程度上通过其作为一种细胞外蛋白聚糖(例如透明质酸和多能聚糖)受体的功能与 CD44 相互作用,CD44 是一种在某些癌症干细胞中大量表达的细胞表面糖蛋白,并且它与细胞运动性和癌症转移密切相关。

据报道,EMT 转录因子 Twist 能诱导被称为侵袭性伪足的肌动蛋白富集膜突出物的形成,其中,侵袭性伪足可将蛋白酶 MMP-7、MMP-9 和 MMP-14 募集到前缘并在此处降解 ECM 和基底膜,从而促进肿瘤侵袭和转移。在 EMT 过程中,其他 EMT 相关转录因子(例如 Twist、Slug、Snail 和 Zeb)经证实可上调多种上皮细胞外基质 (ECM) 蛋白的表达,包括 I 型胶原蛋白、玻连蛋白和纤连蛋白。在 EMT 过程中,多种整合素复合体的表达也被上调,包括结合纤连蛋白的 α5β1,以及可与 I 型胶原蛋白相互作用且经证实可介导上皮钙粘蛋白复合体分解的整合素 α1β1 和 α2β1。研究表明,细胞与 ECM 的相互作用通过 ECM 结合蛋白进行调节,例如促进胶原蛋白与 α2β1 相互作用的一种糖蛋白 SPARC。SPARC 通过调节 SLUG 表达及在黑素瘤中的表达诱导 EMT,并且经证实与侵袭性增加有关。另外一种上皮细胞 ECM 组分 SERPINE1 (PAI-1) 能抑制玻连蛋白结合整合素 αvβ3。较高的丝氨酸蛋白酶抑制剂水平与多种癌症类型的侵袭有关;研究表明这是由丝氨酸蛋白酶抑制剂介导的细胞和 ECM 之间的连接点断裂导致的。研究表明,TIMP1 与 CD63 能通过增强 β1 整合素信号转导活动一起介导正常细胞的 EMT 样转换。

主要文献:

我们要感谢 Northwell Health 勒诺克斯山医院弗里德曼糖尿病研究所内分泌研究实验室的主任 Dimiter Avtanski 博士对此图进行审核。

创建于 2018 年 10 月
乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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