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激酶疾病关联

蛋白激酶作为大多数细胞通路的关键调节分子,它通常与疾病相关:作为疾病的致病因子或治疗干预点。我们已经总结了超过 180 种激酶的疾病相关性研究。

分子基础关键词:  Act——已激活  Amp——扩增  Del——缺失  Expr——表达  GOF——获得功能 Inh——抑制剂研究  LOF——功能丧失  LOH——杂合性缺失  Meth——甲基化  Model——模式生物研究  Mut——突变  OE——过表达  SNP——单核苷酸多态性  Splice——剪接变化  Trans——易位

名称 疾病类型 分子基础 备注
Abl1 TK Cancer Trans 费城染色体易位 t(9;22)(q34;q11) 产生一种 Bcr-Abl 融合蛋白,90% 的慢性粒细胞性白血病 (CML) [OMIM:608232] 和约 25% 的急性淋巴细胞性白血病 (ALL) [OMIM:159555] 的患者中均存在费城染色体易位。抑制剂:Imatinib。(Novartis) OMIM:189980。
ACK TK Cancer Amp 原发性肿瘤的扩增与可能的转移密切相关 (Medline:16247015)。OMIM:606994.
ACTR2B TKL Development Mut 两种人基因突变和一个小鼠模型提示ACTR2B有左右轴畸形。OMIM:602730.
Akt1 AGC Cancer Amp, OE, Act 通过凋亡蛋白质磷酸化介导 PI3 激酶的下游和几个生长因子受体的生存信号。第一次发现于小鼠转化逆转录病毒中。在小鼠淋巴瘤模型中致瘤和在许多癌症中过表达,这些癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌和结直肠癌。抑制剂:RX-0201(Rexahn;1 期癌症)。OMIM:164730.
Akt2 AGC Cancer, Diabetes Amp, OE, Mut 在人卵巢癌细胞系中扩增和过表达和在一些原发性卵巢肿瘤和胰腺肿瘤中扩增。反义阻滞异种移植中的侵袭性。在几个胰岛素反应组织中表达,其中有一例为可能与 LOF 点突变相关的 II 型糖尿病。小鼠突变体存在胰岛素反应缺陷。OMIM:164731.
ALK TK Cancer Trans 约三分之一的大细胞淋巴瘤是由将 ALK 融合到核磷蛋白 (NPM1A) 的染色体 t(2;5)(p23;q35) 易位引起的。其他病例则是由 ALK 融合到膜突蛋白、非肌肉肌球蛋白重链 9、网格蛋白重链和其他基因引起的。在炎症性肌成纤维细胞瘤中还发现几种融合,并且其表达已经在一系列肿瘤中有简要说明 (Medline:15095281)。建议作为肿瘤抗原 (Medline:11877285)。OMIM:105590.
ALK1
(ACVRL1)
TKL Cardiovascular Mut 十四种不同的突变与 2 型遗传性出血性毛细血管扩张症相关(Osler-Rendu-Weber 综合征 2)[OMIM:600376],与肠道出血、动脉性高血压和动静脉畸形相关。OMIM:601284.
ALK2
(ACVR1)
TKL Development Mut 单杂合性突变出现在许多纤维发育不良综合征独立病例中 [OMIM:135100],它可引起骨骼畸形和骨外骨形成。OMIM:102576.
ALK4
(ACVR1B)
TKL Cancer Mut, Splice 在胰腺癌中发现两种体细胞截断突变。在垂体肿瘤中独特的剪接形式预测有显性负活性。OMIM:601300.
ANKK1
(SgK288)
TKL Behavior SNP 锚蛋白重复序列中的编码区 SNP 可能改变底物结合特异性;与神经精神疾病(包括成瘾)相关联。OMIM:608774.
ANPα
(NPR1)
RGC Hypertension SNP, Expr 动物模型表明在血压调控中的作用。高血压 SHR 大鼠具有位点多态性。人非编码多态性可导致将近两倍的表达水平变化 (Medline:12483301),并且与高血压相关 [OMIM:145500] (Medline:12872042)。编码区 SNP 与高血压和心肌梗死相关 (Medline:14646971)。OMIM:108960.
ANPβ
(NPR2)
RGC Development Mut 二十一种突变与肩峰发育不良相关 [OMIM:602875] (Medline:15146390)。OMIM:108961.
ARG
(Abl2)
TK Cancer Trans, Expr 在急性髓细胞性白血病中发现两例 ARG 至 ETV6 (TEL) 易位融合。在几种癌症类型中差异表达(增加与减少)。OMIM:164690.
ATM Atypical Cancer, CNS LOF Mut 与共济失调毛细血管扩张相关的 LOF 突变 [OMIM:208900],导致进行性运动控制丧失(共济失调)、表面血管扩张(毛细管扩张)、癌症和免疫缺陷。由于 DNA 损伤修复的缺陷,约 30% 的病例发展为肿瘤,大多是淋巴瘤和白血病。在白血病和淋巴瘤中发现体细胞突变。OMIM:607585.
ATR Atypical Cancer, Development, Virology Mut, Splice DNA 损伤反应中的功能。在 Seckel 综合征病例中发现剪接改变突变 [OMIM:210600],表现为侏儒症和精神发育迟滞。杂合性基因敲除小鼠易发生癌症。胃癌 (Medline:11691784) 和子宫内膜癌 (Medline:12124347) 中发现突变,这些肿瘤因微卫星基因不稳定性导致高突变率。也可能是逆转录病毒 DNA 整合所需的 (Medline:12679521)。OMIM:601215.
AurB Other Cancer OE 染色体分离和胞质分裂所需。在结直肠癌和其他癌症细胞系中过表达 (Medline:9809983),并且被认为是通过组蛋白磷酸化导致非整倍体 (Medline:12884918)。OMIM:604970.
Axl TK Cancer OE 组织培养中的过表达导致致癌转化。在几种癌症中过表达,这些癌症包括甲状腺癌 (Medline:10411118)、卵巢癌 (Medline:15452374)、胃癌 (Medline:12168903)、ER 阳性乳腺癌 (Medline:11484958) 和急性髓细胞性白血病,它与不良预后相关 (Medline:10482985)。OMIM:109135.
BARK1
(GRK2, ADRBK1)
AGC Cardiac Expr, Model 在人慢性心力衰竭中表达水平持续升高。在重度心力衰竭小鼠模型中抑制作用提高存活率和心脏功能。OMIM:109635.
Bcr Atypical Cancer Trans 慢性粒细胞性白血病。参见 Abl 之下。OMIM:151410.
BMPR1A
(ALK3)
TKL Cancer LOF Mut 截断和点突变是导致青少年息肉病综合征的原因之一 [OMIM:174900],这与胃肠道癌症易感性增加有关。OMIM:601299.
BMPR1B
(ALK6)
TKL Development Mut 两种突变与 A2 型指过短(手畸形)相关。纯合截短与一例锥体软骨发育不全(骨畸形)和外生殖器异常相关。OMIM:603248.
BMPR2 TKL Cardiopulmonary LOF Mut 突变引起原发性肺动脉高压 (PPH1) [OMIM:178600],这是一种与肺小动脉病变、肺动脉压升高和右心室衰竭相关的弱渗透性显性异常。OMIM:600799.
BRAF TKL Cancer, Cardiac, Development GOF Mut, LOF Mut 在 60% 的恶性黑色素瘤样品中发现激活突变,该突变模拟活化环的磷酸化 (Medline: 15035987). Raf 突变通常为 Ras 激活突变独有。还在约 10% 的结直肠癌、肺癌和神经胶质瘤中发现激活突变,而在几种其他肿瘤中的发生率较低。还发现失活突变,它可能导致 c-Raf 和 Erk 的激活 (Medline:15035987)。Braf、Mek1 和 Mek2 中的突变也与心脏性皮肤综合征相关 [OMIM:115150],病症表现为形态、心脏和精神缺陷。经FDA批准的抑制剂:Sorafenib (Bayer/Onyx)。OMIM:164757.
BRD4 Atypical Cancer, Virology Trans 具有细胞周期功能的染色体相关非典型激酶。易位产生含有少年中线癌的睾丸特异性 NUT 基因产物的融合蛋白。与乳头瘤病毒 E2 蛋白结合,并且是其转化能力所必需的。表达与乳腺肿瘤进展相关联 (Medline:18427120)。OMIM:608749.
BRK TK Cancer OE 在乳腺癌肿瘤和细胞系中选择性表达,还可能在结肠癌和前列腺癌中选择性表达。提高锚定非依赖性生长和对 EGF 的反应性。RNAi 降低乳腺癌细胞的增殖。激酶失活突变体表明肿瘤功能可能独立于催化功能。OMIM:602004.
BTK TK Cancer, Immunity LOF Mut LOF 突变导致 X-连锁无丙种球蛋白血症 [OMIM:300300],阻止 B 细胞的发育并引起复发性细菌感染。发现于儿童白血病中的截断剪接形式可能通过抑制细胞凋亡构成肿瘤的耐辐射性 (Medline: 12854903). 针对 B 细胞成熟和功能开发的抑制剂。抑制剂:Dasatinib。OMIM:300300.
BUB1 Other Cancer LOF Mut 在表现出染色体不稳定性的两个结肠癌细胞系中发现 LOF 突变,在几例白血病和淋巴瘤中 (Medline:12096343) 和在胰腺癌细胞系中 (Medline:12655561) 也发现 LOF 突变。BUB1 在有丝分裂纺锤体中起到组装的作用,并且可能导致染色体不稳定。在小鼠 BRCA2 敲除突变体中,BUB1 和 BUBR1 的突变经常见于导致的肿瘤中 (Medline:14646599)。在许多胃癌中,BUB1 和 BUBR1 为过表达,而非突变 (Medline:12692836)。OMIM:602452.
BUBR1
(BUB1B)
Other Cancer Mut, OE 在结肠癌细胞系中发现的两种突变。在小鼠 BRCA2 敲除突变体中,BUB1 和 BUBR1 的突变经常见于产生的肿瘤中 (Medline:14646599)。在许多胃癌中,BUB1 和 BUBR1 为过表达,而非突变 (Medline:12692836)。BUBR1-缺失小鼠呈早衰表型。OMIM:602860.
CAMK2δ CAMK Cardiovascular Expr, Models, Inh 在心律失常和其他心脏疾病状态中的活性升高。过表达促发肥大、扩张和功能障碍,并且抑制后可抑制动物模型中的心律失常 (Medline:15781121)。OMIM:607708.
CDC2
(CDK1)
CMGC Cancer Act, Splice 细胞周期检查点。在许多癌症中激活,其中包括结肠癌、肝癌和乳腺癌 (Medline:10091728, 12100577, 11091571)。乳腺癌中存在缺乏调控区的 δ T 同工型的表达。癌细胞中进行抑制可驱动细胞凋亡 (Medline:12150824)。还可能驱动细胞迁移 (Medline:12771130)。抑制剂:BMS-265246、BMS-265246-01 (Bristol-Myers Squibb)。OMIM:116940.
CDK2 CMGC Cancer   在大多数肿瘤中细胞周期检查点和部分 Rb 通路失调 (Medline:12888290)。几个候选癌症药物的靶标。然而,CDK 冗余可能导致抑制作用并不总能阻止癌细胞的生长 (Medline:12676582)。抑制剂:BMS-265246、BMS-265246-01 (Bristol-Myers Squibb)、R-roscovitine (CYC200、CYC202) (Cyclacel; Ph. 2)、SU9516 (Sugen)、R547 (Roche)、L868276。OMIM:116953.
CDK4 CMGC Cancer Act, GOF Mut, Amp, Meth 在体细胞和家族性黑素瘤中发现点突变。在肉瘤 (Medline:9703873, 9935200)、胶质瘤 (Medline:14756442) 和淋巴瘤 (Medline:12203778) 中扩增。在头颈部鳞状细胞癌中扩增、甲基化或缺失 (Medline:14586645)。过表达驱动小鼠的上皮肿瘤 (Medline:14647432)。中断使小鼠抵抗癌症 (Medline:12435633)。抑制剂:PD332991 (Onyx)。OMIM:123829.
CDK5 CMGC Neurodegeneration SNP 涉及到神经原纤维缠结和老年斑形成的病理过程,它们是阿尔茨海默病 (AD) 的标志物。在体外和体内动物模型中,诱发 tau 磷酸化和聚合、神经原纤维缠结沉积和神经退行性变。AD 患者的大脑样本显示 CDK5 活性升高,这可能是由 Aβ 淀粉样蛋白的诱导而引发的。SNP 显示微弱的 AD 相关性 (Medline:18350355) OMIM:123831。
CDK6 CMGC Cancer OE, Trans 白血病、淋巴瘤和其他癌症中的易位引起过表达和/或断裂;在神经胶质瘤 (Medline:9102208) 和啮齿动物癌症 (Medline:12538879, 11719459) 中扩增。OMIM:603368.
CDK9 CMGC Cardiovascular, Viral infection Expr 艾滋病毒 (HIV) Tat 蛋白质转录延伸因子和辅因子;针对 CDK9 的 RNAi 阻断 HIV 复制,并且抑制剂也能阻断水痘带状疱疹复制。介导导致心脏肥大的信号 (Medline:12695656)。抑制剂:夫拉平度 (Flavopiridol)。(Aventis) OMIM:603251。
CDKL5 CMGC CNS, Development Mut, Trans 与神经发育 Rett 综合征相关的错义、拼接和截断突变 [OMIM:312750]。造成基因沉默的染色体易位与重度 X-连锁婴儿痉挛综合征有关 [OMIM:308350]。OMIM:300203.
CHK1
(CHEK1)
CAMK Cancer Mut 细胞周期 G2 检查点激酶,能参与抵抗化疗引发的凋亡作用。正在开发抑制剂,能使肿瘤化学增敏。在胃肿瘤 (Medline:11691784) 和结肠癌与子宫内膜肿瘤中发现了体细胞突变,其中 CHK1 可能是微卫星不稳定性的靶标 (Medline:14657665)。抑制剂:SB218078,UNC-01。OMIM:603078.
CHK2 CAMK Cancer Mut 抑癌基因与 DNA 损伤和细胞周期停滞有关。LOF 突变会导致李-弗劳门综合征 [OMIM:151623],李-弗劳门综合征是一种高渗透性家族性癌症表型,也可由 p53 突变引发。家族性突变也与前列腺癌和乳腺癌有关,而且突变也出现在各种散发性癌症和细胞系中。OMIM:604373.
CK1δ, CK1α CK1 Neurodegeneration   几种 CK1 同工型,包括 CK1δ 和 CK1α,与可形成阿尔茨海默病的神经原纤维缠结的 tau 有关且可将其磷酸化。CK1 抑制剂 IC261 可抑制 tau 磷酸化和微管的结合 (Medline:14761950)。CK1 磷酸化参与阿尔茨海默病斑块组分 β 分泌酶的运输 (Medline:11278841)。阿尔茨海默病患者大脑中的 CK1 水平升高。CK1δ 也与几种其他神经退行性疾病中的 tau 缠结有关 (Medline:10924763)。CK1δ mRNA 和蛋白质在病理状况最多的阿尔茨海默病患者的大脑区发生上调 (Medline:10814741)。CK1 还会促使与帕金森症相关的蛋白质 α-核蛋白磷酸化 (Medline:10617630)。OMIM:600864, 60050.
CK1ε
(CSNK1ε)
CK1 Behavior, Cancer SNP, Mut, LOH 因为昼夜基因期 (per) 在人和苍蝇中是底物,所以仓鼠和果蝇的同源基因突变具有昼夜节律表型。人的编码 SNP 变体可增加 CK1e 活性,与昼夜节律紊乱呈现负相关 (Medline:15187983)。在乳腺导管癌中发现了LOF 突变和 LOH (Medline:14871824)。OMIM:600863.
CK2α1, CK2α2
(CSNK2α1/2)
Other Cancer, Circadian Rhythm, Neurodegeneration OE, Act 两个基因产物(α1 /α>;2 或 α/α’)与彼此以及一个调节 β 亚基形成复合体。在文献中,人们很少对同工型彼此之间进行区分。小鼠的转基因表达导致淋巴瘤,并且通过牛寄生虫激活导致致命的淋巴增生 (Medline: 7846532). 在肺肿瘤 (Medline:15355908, 12017291) 和乳腺肿瘤 (Medline:11423974)中表达和活性升高。小鼠转基因可导致乳腺增生。反义驱动肿瘤细胞系 (Medline:11827168) 和异种移植物 (Medline:14965269) 的细胞凋亡。通过响应 UV 辐射的支架蛋白 XRCC1 磷酸化 (Medline:15066279)、BRCA1 磷酸化 (Medline:10403822) 和 p53 磷酸化参与 DNA 断裂修复。果蝇 CK2 的同源基因(计时器)参与生理节律调控。使在帕金森症患者中发现包涵体的主要组分磷酸化并与之结合 (Medline:14645218)。抑制剂:DMAT、反义、P15 肽、4,5,6,7-四溴苯并三唑 (TBB)。OMIM:115440, 115442.
COT/TPL2 STE Cancer, Inflammation OE, Amp, Mut 在乳腺肿瘤中过表达和扩增。病毒插入会诱导大鼠淋巴瘤和小鼠乳房癌。在两个细胞系中作为转换因子隔离。介导巨噬细胞的 LPS 激活 (Medline:15485931)。OMIM:191195.
CTK/MATK TK Cancer OE 在癌性而不是正常乳腺组织中表达。与激活的 ErbB2 受体相互作用,并有可能抑制增殖。OMIM:600038.
CYGD
(GUCY2D)
RGC Vision Mut 牵涉到几种视觉疾病,包括显性遗传性锥体杆体营养不良 (CORD) 5 型 [OMIM:600977] 和 6 型 [OMIM:601777],其中感光细胞退化导致部分或完全失明和雷伯氏先天性黑内障 1 型 (LCA1) [OMIM:204000],其特征为完全失明或丧失中央视力。OMIM:600179.
CYGF
(GUCY2F)
RGC Cancer Mut 尽管先前对表达的预期仅限于感官组织,但还是在 182 个结肠、肺、乳腺和胰腺肿瘤的调查中发现十八个点突变 (Medline:12738854, 16941478)。OMIM:300041.
DAPK1 CAMK Cancer, Epilepsy Meth, Expr 推测的抑癌基因激活 p53-依赖性凋亡。在某些癌症中表达降低,并且在侵袭性癌症中启动子经常为高甲基化。在家族性慢性淋巴细胞白血病中发现甲基化和罕见突变 (Medline:17540169)。在癫痫中发现表达和错位增高,它们可能会在此调节神经元死亡。OMIM:600831.
DCAMKL1 CAMK Neurodegeneration   与双皮质素的遗传和物理相互作用 (Medline:16387638; OMIM:300121) 会导致无脑回畸形。OMIM:604742.
DMPK1 AGC Neurodegeneration Mut 非编码序列中的延长 CTG 三联体重复会降低蛋白表达并引起肌强直性营养不良 [OMIM:160900],从而导致肌强直、肌肉萎缩、白内障、性腺机能减退、有缺陷的内分泌功能、男性秃顶和心律失常。一般位于神经肌肉接点。在老化过程中,重复可通过体细胞突变扩大,并且可作为显性负性进行反式作用,进而可能影响几种其他基因。OMIM:605377.
DNAPK Atypical Cancer Mut 为辐射诱导 dsDNA 断裂修复所需。由于免疫球蛋白重排的失败,小鼠或马的功能损失会导致 SCID(严重联合免疫缺陷)表型。错配修复缺陷型结肠直肠癌的突变目标 (Medline:11888892)。抑制剂:KU-7059 (Kudos)。OMIM:600899.
DYRK1A CMGC Cognition   唐氏综合征 (DS) 某些方面的候选基因。位于 DS 关键区和在小鼠中的过表达引起类似的神经系统异常 (Medline:15198122)。OMIM:600855.
eEF2K
(CaMKIII)
Atypical Cancer OE, Act 在乳腺癌细胞系和肿瘤中过表达 (Medline:10408694)。在大鼠胶质母细胞瘤中激活 (Medline:7647041)。通过药物 Rottlerin 可抑制其引发的肿瘤生长。在缺血性心肌中诱发活性 (Medline:12920134)。已经衍生抑制剂 (Medline:10913818)。OMIM:606968.
EGFR TK Cancer Amp, OE, GOF Mut 在乳腺癌、头颈癌中过表达 (Medline:15254682),并且与低存活相关。在肺癌中发现活化的体细胞突变,这和少数对 EGFR 抑制剂 gefitinib 产生强烈反应的患者相一致。在胶质母细胞瘤中还发现突变和放大,而在结肠癌症和肿瘤中发现上调。在异种移植中,抑制剂在许多肿瘤类型中的抑制作用中与细胞毒性药物协同作用 (Medline:10815932)。抑制剂:gefitinib/ZD1839 (Astra Zeneca)、西妥昔单 (cetuximab) (mAb, Imclone)、erlotinib (OSI/Genentech) lapatinib (GSK)。OMIM:131550.
Eph family TK Cancer, Sensory   受体酪氨酸激酶族的 14 个组分在细胞间通讯、迁移、模式形成和血管生成中具有相似的功能。Ephrins 参与肿瘤血管的发育和转移所需的细胞间接触。几个组分在癌症中过表达。可溶型(竞争性受体)显示一定的抗肿瘤活性,并且细胞外结构域已被用作肿瘤特异性抗原。
EphA1 TK Cancer Expr 在几种癌症中错误表达和头颈部癌症中上调 (Medline:15023838)。在浸润性乳腺癌细胞系 (Medline:15147954)和胶质母细胞瘤 (Medline:14726470)中下调。OMIM:179610.
EphA2 TK Cancer OE 在许多癌症中过表达,这些癌症包括侵袭性卵巢癌 (Medline:15297418)、宫颈癌 (Medline:15297167)、乳腺癌 (Medline: 15147954) 和肺癌 (Medline:12576426)。表达与血管生成 (Medline:14965363)、转移 (Medline: 14767510) 和异种移植肿瘤的生长程度 (Medline:14973554)相关。可溶性受体抑制小鼠的肿瘤生长和血管生成 (Medline:12370823, 14670182)。OMIM:176946.
EphA3
(HEK)
TK Cancer Mut 在结直肠肿瘤的调查中发现两个点突变 (Medline:12738854)。可溶性受体会降低小鼠模型中的肿瘤生长和血管生成 (Medline:12370823, 14670182)。在294结肠癌和肺癌中发现九个点突变 (Medline:16941478) OMIM:179611。
EphB2 TK Cancer OE, Mut 在前列腺癌中发现点突变 (Medline:15300251)。过表达,并且为胶质母细胞瘤的迁移所需 (Medline:15126357)。在乳腺癌中过表达 (Medline:15029258),并且与低存活相关。在直肠癌中发现过表达和杂合性丧失 (Medline:11920461, 11166921)。免疫偶联药物治疗法的靶标 (Medline:14871799)。OMIM:600997.
EphB4
(HTK)
TK Cancer OE 为乳腺的正常发育和血管生成所需。血管生成功能可能是激酶非依赖性的,以通过其 ephrin-B2 配体的逆行信号转导的方式发挥作用 (Medline:15067119)。在乳腺癌、卵巢癌和其他癌症中,高表达与恶性肿瘤相关联,但看上去却是一种存活因素 (Medline:16816380, 17353927)。在头颈部癌 (Medline:14661437)、子宫内膜癌 (Medline:12562648) 和结肠癌 (Medline:11801186) 中也出现上调。OMIM:600011.
Erk5
(BMK1)
CMGC Cancer, Cardiovascular Expr 小鼠基因敲除实验显示在血管的发育和完整性中的作用。可能会阻断内皮细胞的凋亡 (Medline:14670836)。为 EGF 生长的信号转导所需 (Medline:9790194),在 ErbB2 过表达的乳腺癌中持续激活 (Medline:11739740) 和在转移性前列腺癌中的活化 Mek5 下游持续激活 (Medline:12618764)。抑制剂:PD98059。OMIM:602521.
FAK
(PTK2)
TK Cancer OE, Amp, Act 为细胞迁移和接触依赖的存活信号转导所需。整合蛋白和 Src 的下游,Ras/MAPK 的上游。为完全的成纤维细胞 Ras 转化所需。在乳腺癌和其他癌症中表达增加,与染色体 8q 扩增有关 (Medline:10523844)。过表达和激活与卵巢癌的迁移增加、入侵和进展 (Medline:15466376) 有关,还与肝细胞癌 (Medline:15246215)、甲状腺癌 (Medline:8770310) 和急性骨髓性白血病 (Medline:15126359) 的进展有关。siRNA 增加胰腺腺癌异种移植的化疗敏感性 (Medline:14623342)。抑制剂:PF-562,271 (Pfizer)、ISI15421 (反义, ISIS)。OMIM:600758.
FER TK Cancer Expr 表达的增加与前列腺癌增殖相关,而反义阻断软琼脂生长 (Medline:10687853)。OMIM:176942.
FES TK Cancer Mut, Trans? 在结肠直肠癌中发现四个 LOF 点突变 (Medline:12738854, 16455651)。与猫白血病病毒的 v-fes 和 禽转化病毒的 v-fps 直向同源。突变形式是血管生成的。在分化过程中促进生存,并且可能起促进和抑制肿瘤的作用。在急性早幼粒细胞白血病中发现 t(15q+;17q-) 可能发生中断,但断点并不发生在基因内。OMIM:190030.
FGFR1 TK Cancer, Development Mut, Trans 点突变引起 Pfeffer 综合征 [OMIM:101600](手指和脚趾畸形和其他骨骼错误)和显性 Kallmann 综合征 2 [OMIM:147950]。干细胞白血病淋巴瘤综合征 (SCLL) 可能是由融合锌指基因 (ZNF198) 至 FGFR1 的 t(8;13)(p12;q12) 易位引起的。各种骨髓增生障碍与融合 FGFR1 至 FOP、FIM、CEP1 或非典型激酶 BCR 的易位有关联。抑制剂:SU5402. OMIM:136350.
FGFR2 TK Cancer, Development Mut, Amp 突变导致呈现面部和肢体发育缺陷的综合征,包括 Crouzon 综合征 [OMIM:123500]、Beare-Stevenson cutis gyrate 综合征 [OMIM:123790]、Pfeiffer 综合征 [OMIM:101600]、Apert 综合征 [OMIM:101200] 和 Jackson-Weiss 综合征 [OMIM:123150]。在胃癌中发现体细胞突变 (Medline:11325814)。在胃癌 (Medline:14595756)、乳腺癌 (Medline:11564899) 和某些 B 细胞癌症 (Medline:12203778) 中被放大,但在胶质母细胞瘤中 (Medline:14756442)丢失。启动子 SNP 与乳腺癌的发生相关 (Medline: 17529967). OMIM:176943.
FGFR3 TK Cancer, Development GOF Mut, Trans 活化点突变引起侏儒症,包括软骨发育不全 [OMIM:100800]、假软骨发育不全 [OMIM:146000] 和致病性发育不良 [OMIM:187600];面部和其他形态形成障碍,包括 Crouzon 综合征 [OMIM:123500]、颅缝早闭型阿德莱德型 [OMIM:600593]、圣地亚哥骨骼移位 [OMIM:270230] 和 Muenke 综合征 [OMIM:602849]。参与 IgH 区的易位 t(4;14) 在多发性骨髓瘤中很常见,而且经常涉及 FGFR3。在 30% 的膀胱癌和一些宫颈癌中发现激活的 FGFR3,但未在其他肿瘤中发现。在结肠直肠癌中发现两个突变。OMIM:134934.
FGFR4 TK Cancer SNP 一种常见 SNP 变异型与乳腺癌 (Medline:11830541,也可参见 Medline:14710228)、头颈部癌症 (Medline:15197773) 和软组织肉瘤 (Medline:14601095) 的能动性增加和进展有关。在垂体腺瘤、胰腺癌和乳腺癌细胞系中发现表达增加。OMIM:134935.
FGR TK Cancer Amp v-fgr 猫科动物致癌基因的直接同源物。在激素抗性前列腺癌中轻度扩增(Medline:14614009)。在其他癌症中复制数增加或减少。OMIM:164940.
FLT1
(VEGFR1)
TK Cancer Meth, OE 可能配合和对抗 KDR/VEGFR2 的血管生成调节剂 (Medline:14984769)。在几种肿瘤类型中过表达 (Medline:12681367, 9582527, 10738243, 10893635),而在进展的肿瘤中的拮抗性可溶形式受到抑制 (Medline:15112269, 14605010, 15173272)。在前列腺癌中通过甲基化进行下调 (Medline:12824880)。在模型系统中的可溶性受体和突变形式具有抗肿瘤活性 (Medline:15221961, 15126877)。抑制剂:SU11248, PKC412, CEP-5214. OMIM:165070.
FLT3 TK Cancer GOF Mut 在三分之一的急性髓系白血病 (AML) 病例中以及在急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征中发现激活突变。抑制剂:SU11248 和 PKC412。OMIM:136351.
FLT4
(VEGFR3)
TK Lymphangiogenesis Act, LOF Mut 淋巴特异性 VEGF 受体。LOF 突变导致遗传性淋巴水肿 [OMIM:153100] 和一例毛细血管性婴儿血管瘤 [OMIM:602089]。在多种肿瘤发现 FLT4 配体的表达,如结肠癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺癌,在这些肿瘤中该表达与淋巴结转移有关 (Medline:15086167, 14614015, 14534690, 10430087, 14716745, 15107801)。在模型系统中,配体的过表达增加淋巴结转移,而阻断抗体和可溶性受体用于减少淋巴管生成 (Medline:15072591, 11175849)。抑制剂:BAY 43-9006, CEP-7055. OMIM:136352.
FMS
(CSF1R)
TK Cancer Mut 在 10-20% 的急性髓系白血病、慢性骨髓单核细胞白血病或脊髓发育不良患者中发现两个点突变。一个突变似乎既是体细胞又是生殖细胞的突变且干扰 Cbl 结合和受体周转 (Medline:11847211)。v-fms 缺乏 Cbl 结合位点并且导致猫白血病。突变也可能是在淋巴瘤化疗后产生的 (Medline:9403002)。在一些肝细胞癌病例中发现一种独特的点突变,它与表达增加相关,并且在 40 名特发性骨髓纤维化患者中的 2 名患者中发现了另一种突变 (Medline:12580961)。fms 及其 CSF-1 配体的表达在乳腺肿瘤和细胞系中有所升高,并且在异种移植和转基因小鼠中的表达与异种移植生长和乳腺癌形成相关联 (Medline:15289345, 15205327, 11205275)。抑制剂:Ki-20227 (Kirin) 和其他 Kit/PDGFR 抑制剂。OMIM:164770.
Fyn TK Cancer, Epilepsy   诱导的表达有助于细胞转化和异种移植物转移 (Medline:3287380, 8325712)。在鳞状细胞癌中,Fyn 对来自 EGFR 和 Src 的信号进行转换,且对于细胞迁移和侵袭必不可少 (Medline:11684709)。在小鼠黑色素瘤模型中与迁移相关的活性 (Medline:13129922)。似乎会阻断神经母细胞瘤的晚期发展 (Medline:12450793)。缺失激发反应的小鼠敲除突变体,一种人癫痫模型。OMIM:137025.
GRK4
(GPRK4)
AGC Hypertension SNP 多个 SNP 牵涉到高血压,而且人们认为 SNP 会增加多巴胺 D1 受体的激酶活性。一个 SNP 在啮齿动物模型中得到验证。OMIM:137026.
GSK3
(α & β)
CMGC Cardiovascular, CNS, Diabetes, Neurodegeneration SNP, Act GSK3α 和 GSK3β 具有类似的功能,所以并在此处一起讨论。GSK3α 可使 tau 磷酸化,磷酸化 tau 是阿尔茨海默病的神经原纤维缠结的主要组分 [AD; OMIM:104300] ,且其对于 g 分泌酶形成最大的淀粉样斑块肽产率来说是必不可少的。GSK3β 启动子 SNP 对双相情感障具有影响 [OMIM:125480]。GSK3 抑制剂和锂可用于治疗双相情感障碍,并且已被发现能够阻止斑块的形成。通常情况下,GSK3 可对抗胰岛素的作用,并且 GSK3 过度活化可能导致胰岛素抵抗(II 型)糖尿病 (Medline:15102436, 15078145)。GSK3β 还可对节心脏肥大进行负调控 (Medline:12039794)。抑癌基因的作用通过抑制稳定 β-链蛋白突变体的致癌潜能表现出来,β-链蛋白突变体缺乏 GSK3 磷酸化位点,但尚未有致癌突变体的报道。抑制剂:AR-A014418(阿斯利康)、NP031112 (Zeltia)。OMIM:606784, 605004.
HER2
(ErbB2)
TK Cancer Amp, OE EGF 家族受体。过表达会诱导组成性活性,并且在高达 30% 的低存活乳腺癌会发生基因扩增或过表达。曲妥珠单抗抗体已获FDA批准用于治疗发生 HER2 扩增/过表达的转移性乳腺癌。在 4% 的肺癌中会发现体细胞突变,同时,也在乳腺癌、胃癌、卵巢癌及恶性胶质瘤中观察到体细胞突变。一项 SNP 表现出易患乳腺癌和胃癌的倾向 (Medline:10699071, 14520697)。抑制剂:曲妥珠单抗(mAb,基因泰克)、Lapatinib (GSK)、PKI-166(诺华)、EKB-569、CI-1033。OMIM:164870.
HER3
(ErbB3)
TK Cancer OE EGF 家族受体。激酶结构域缺乏活性,但会与其他 EGFR异二聚体化,进而转导生长信号。可能为 HER2 活性所必需 (Medline:12853564)。乳腺癌和其他肿瘤中的表达升高提示预后不良 (Medline:12866037, 12896906, 14614020, 15150091, 7656248)。在转移性前列腺癌中表达为分泌型 (Medline:15141384)。OMIM:190151.
HER4
(ErbB4)
TK Cancer Expr 异二聚体化其他 EGF 受体并转导信号。可能作为抑癌基因起作用,并且在头颈癌中出现过表达 (Medline: 15476268),但在肾癌 (Medline:15360049)、乳头状癌 (Medline:15279891)、高级别胶质瘤 (Medline:15148612) 和浸润性乳腺癌 (Medline:15084248) 中出现表达下调。OMIM:600543.
HGK
(ZC1)
STE Cancer OE 在原发性肿瘤和肿瘤细胞系中出现表达上调 (Medline:12612079)。为多种细胞系中贴壁不依赖性生长和 ras-依赖性转化灶形成所必需 (Medline:12612079)。OMIM:604666.
HIPK1 CMGC Cancer OE 在许多乳腺癌细胞系中表达升高。裸小鼠对致癌剂有耐药性。结合 p53 抑癌基因 (Medline:12702766)。OMIM:608003.
HIPK2 CMGC Cancer LOH, Expr 可能存在抑癌基因。在紫外线的刺激下会激活 p53,导致生长停滞和凋亡。为顺铂诱导凋亡所必需 (Medline:14729469)。在乳腺癌和甲状腺癌中出现表达下调。OMIM:606868.
IGF1R TK Cancer, Growth, Longevity Mut, SNP, OE 在极少数产前产后生长迟缓的病例中发生突变。与人类寿命延长相关的一种 SNP。IGF1R 和其他通路成员的表达升高,与许多癌症中的进展性和恶性肿瘤相关 (Medline:15050909, 15050914, 14710347, 12884909)。早期试验中的多种封闭性抗体抑制剂,尤其是多发性骨髓瘤,包括 CP-751871(辉瑞,II 期:NSCLC)。小分子抑制剂包括 NDGA(I 期:前列腺癌)、NVP-AEW541(诺华:I 期多发性骨髓瘤)、OSI-906(1 期)和 AG1024(临床前)。OMIM:147370.
IKKα, IKKβ Other Cancer, Diabetes, Inflammation   构成 IKK 复合体和非激酶 nemo/ IKKg 的两种密切相关的激酶。对于部分 NF-κB 通路,抑制剂正在开发中,可用于治疗关节炎、炎症和癌细胞凋亡 (Medline:14579522, 15013524)。阿司匹林(水杨酸纳)选择性结合 IKKb 并降低炎症。表达错误和抑制因子在肥胖鼠类的胰岛素敏化过程中起作用。在多种免疫缺陷中会发现 nemo [OMIM:300248] 突变:高 IgM 综合征 (Medline:15358621;复发性感染和免疫重组缺陷)、色素失调症 [OMIM:308300;雄性胚胎致死,雌性皮肤、毛发和牙齿缺陷]和少汗性外胚层发育不良 [OMIM:300291;复发性感染以及牙齿、毛发和汗腺缺陷]。抑制剂:CHS 828, NBD peptide, BMS-345541. OMIM:600664, 603258.
IKKε Other Cancer, Inflammation Amp, Expr, Inh 在许多 IKKe 抑制导致细胞死亡的乳腺癌瘤和细胞系中出现扩增和过表达 (Medline:17574021)。一项研究表明 SNP 与类风湿关节炎呈弱相关 (Medline:18434448)。OMIM:605048.
ILK TKL Cancer OE 多种肿瘤的恶化与表达升高有关,包括乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。过表达会诱导贴壁不依赖性生长和更快的细胞周期。OMIM:602366.
INSR TK Diabetes, Development Mut, SNP 能量代谢的关键调节分子与糖尿病和肥胖紧密相关。遗传性突变与胰岛素抵抗性糖尿病、黑棘皮病 [OMIM:100600;皮肤增厚和色素沉着过度]、松果腺增生(Rabson-Mendenhall 综合征 [OMIM:262190])和多囊卵巢综合征相关。SNP 变体可能与多囊卵巢综合征、非典型偏头痛和糖尿病高血脂相关 (Medline:12477518, 11735220, 11846745)。突变还可能会引起矮怪病 [OMIM:246200],矮怪病是一种会导致婴儿早期生长迟缓和死亡的严重胰岛素抵抗性综合征。OMIM:147670.
IRAK2 TKL Cancer, Inflammation Mut 肝肿瘤与插入此位点的乙型肝炎病毒有关 (Medline:12813464)。显性失活结构域会抑制细菌诱导的巨噬细胞凋亡 (Medline:11971008)。OMIM:603304.
IRAK4 TKL Infection Mut 两种截断突变与高热所致的细菌感染有关 [OMIM:607676]。OMIM:606883.
ITK TK Cancer, Virology Inh, Trans 抑制剂(药物、siRNA、失活激酶)会抑制 HIV 在培养物中的扩散 (Medline:18443296)。在一些 T 细胞淋巴瘤中会发现 Syk-ITK 融合 (Medline:16341044)。BMS (BMS509744)、Boehringer Ingelheim 和 Vertex 正在开发这些抑制剂,以定位 T 细胞和肥大细胞炎症/免疫性疾病。OMIM:186973.
Jak1 TK Cancer Mut, Act 选择性 Jak1 抑制剂会诱导 NRP-154 前列腺癌细胞系凋亡。在结肠癌的酪氨酸激酶组筛选(Medline:12738854,参见补充资料)以及前列腺癌 (Medline:16102578) 和子宫平滑肌肉瘤 (Medline:16474838) 细胞系中可见单一突变。在移植后淋巴组织增生性疾病患者的 B 细胞系 (Medline:12177620) 和小鼠 Lck 诱导的 T 细胞淋巴瘤 (Medline:9548458) 中被激活。抑制剂:白皮杉醇。OMIM:147795.
Jak2 TK Cancer Trans 通过 t (9;12) (p24;p13) 与 TEL1 (ETV6) 的融合会导致人类和小鼠模型出现骨髓增殖性疾病 (MPD)。体细胞点突变与 MPD、真性红细胞增多症 [OMIM:263300] 和白血病相关。Jak 抑制剂 AG490 会抑制组成型 Jak2 磷酸化,并导致乳腺癌细胞凋亡和复发性急性淋巴细胞性白血病 (Medline:8628398, 11420660)。抑制剂:AG490, WHI-P154. OMIM:147796.
Jak3 TK Cancer, Immunity LOF Mut 多种 LOF 突变与一种类型的严重联合免疫缺陷 (SCID) 相关 [OMIM:600802]。在急性巨核细胞性白血病中可见激活突变 (Medline:16843266)。抑制剂:CP690,550 (Pfizer). OMIM:600173.
JNK1 CMGC Cancer, Diabetes, Inflammation   在肥胖症中的活性增强。抑制或小鼠敲除会增加胰岛素敏感性 (Medline:12447443)。部分 NF-κB 通路在炎症和癌症中起作用,并且可能作为一种凋亡的生长负调节分子转导 Ras 下游信号 (Medline:12734425)。OMIM:601158.
JNK3 CMGC Cancer, CNS Expr 脑选择性 Jnk 同工型。促凋亡基因和潜在抑癌基因。在脑瘤中的表达缺失 (Medline:11322657)。可能在损伤和神经退化所致的神经细胞死亡过程中起作用,针对该方面的抑制剂正在开发中 (Medline:15501728, 14657393, 14704277)。OMIM:602897.
KDR
(FLK1, VEGFR2)
TK Cancer Mut 为实体肿瘤的血管生成和多种抗血管生成治疗的靶标所必需。在一例婴儿毛细血管瘤中发现点突变 [OMIM:602089],除此,近期结肠癌调查的多个病例中也发现了点突变 (Medline:12738854)。抑制剂:junitinib (Sugen)、贝伐单抗(mAb,基因泰克)、sorafenib(拜耳/Onyx)、PTK787 (诺华)。OMIM:191306.
Kit TK Cancer, Depigmentation GOF Mut, LOF Mut, Act? 激活突变会导致 >90% 的胃肠道间质瘤 (GIST) [OMIM:606764];可使用 Imatinib 和 Sutent (Sutinib, SU11248) 抑制剂成功治疗。激活突变还会诱导肥大细胞增多症 [OMIM:154800] (Medline:15507672)。自分泌/旁分泌刺激可能会诱导一些肺癌和其他肿瘤 (Medline:15036937)。表达缺失与黑色素瘤恶化相关 (Medline:9687504)。遗传性功能缺失突变会导致斑驳病 [OMIM:172800],出现因黑色素细胞缺失引起的毛发和皮肤色素沉着缺陷。OMIM:164920.
LATS1 AGC Cancer Meth, Expr, Mut 潜在抑癌基因和果蝇疣抑癌基因的直接同源基因。结合 CDC2 并使之失活会导致 G2 期停滞。敲除小鼠易患软组织肉瘤,并且对化学致癌物质敏感。人体软组织肉瘤具有下调、突变和/或超甲基化的 LATS1 (Medline:12379777)。转基因表达会抑制培养基中的贴壁不依赖性生长以及异种移植物中的肿瘤生长 (Medline:11850843)。OMIM:603473.
LATS2 AGC Cancer Expr 抑癌基因会抑制 CDK2 活性,进而导致 G1 期停滞。异位表达会诱导肺癌细胞系凋亡 (Medline:15265683)。负调节雄激素受体,并且在前列腺癌中表达下调 (Medline:15131260)。OMIM:604861.
LCK TK Cancer, Immunity Trans, Mut, Expr, Splice 小鼠中的过表达会导致胸腺肿瘤 (Medline:1708890)。在 T 细胞白血病 (Medline:10706447) 和结肠癌 (Medline:9416836) 中可见异常表达。白血病转位 t (1;7) (p34;q34) 在 T 细胞受体 b 基因和靠近 Lck 启动子的位置具有断裂点,这会导致 Lck 表达升高,甚至有 1 例发生点突变 (Medline:8139546)。在另一种细胞系中也发现了 Lck突变。一名发生异常 Lck 剪切的患者出现 SCID 样 T 细胞缺陷。抑制剂:BMS-279700. OMIM:153390.
LIMK1 TKL Cancer, Development OE, Amp, LOH 介导细胞骨架的 Rho 信号转导。在前列腺肿瘤和前列腺癌以及乳腺癌细胞系中出现过表达。活性调控与乳腺癌和前列腺癌模型中的侵袭性有关。位于与转移性前列腺癌相关的 7q11.2 扩增子内 (Medline:12821664, 12777619)。缺失一份 LIMK1 拷贝可能导致视觉空间认知缺陷,这种缺陷可见于与显性 Williams-Beuren 综合征相关的小部分染色体缺失 [OMIM:194050]。OMIM:601329.
LKB1
STK11
CAMK Cancer LOF Mut 较多明显的功能缺失点突变体会导致黑斑息肉综合征 [OMIM:175200],进而产生胃肠道息肉和癌症易感性。黑色素瘤、胰腺癌和睪丸癌中也可见偶发突变。OMIM:602216.
LRRK2 TKL Cognition Mut 激活环内的 G2019S 激活突变是导致常染色体显性帕金森病的最常见病因(所有诊断的 5%)。帕金森病还与 7 种其他突变有关。OMIM:609007.
LTK TK Immunity SNP 多态现象与小鼠和人体自身免疫病系统性红斑狼疮有关 [OMIM:152700];可能通过 PI3K 信号转导产生影响。OMIM:151520.
LYN TK Cancer Act 小鼠敲除会导致单核细胞/巨噬细胞肿瘤,而激活的转基因则不会诱导肿瘤。在急性骨髓性白血病中被超激活;使用反义或药物抑制剂进行治疗会减少增殖 (Medline:10360372)。Lyn 特异性抑制剂会抑制三种前列腺癌细胞系的增殖 (Medline:14871838)。OMIM:165120.
MASTL AGC Hematopoiesis Mut 在常染色体显性血小板减少症(巨核细胞分化不完整)中发现一类突变。OMIM:608221.
MEK1,2
(MAP2K1,2)
STE Cancer, Cardiac, Development, Virology Mut, OE 两种紧密相关的激酶通过小分子 CI-1040 (PD184352) 进行定位,这会抑制结肠细胞系生长以及在培养基和异种移植物中的运动。在多种肿瘤类型中出现过表达/过度激活。Mek1/2 抑制剂 U0126 会抑制流感病毒颗粒的排出,并已经被提议作为一种抗病毒治疗方式。抑制剂:U0126、CI-1040/PD184352、PD-0325901(辉瑞,I 期癌症)、ARRY-142886(I 期癌症)。每种基因的相同位点处发生的单一突变还与心-脸-皮肤综合征(也与 Braf 和 Kras 突变有关)相关,这种综合征表现出形态、心脏和心理缺陷。OMIM:176872, 601263.
MELK CAMK Cancer Expr, Inh 在乳腺癌、脑瘤和其他肿瘤中表达升高;敲除会抑制细胞系增殖 (Medline:17960622, 17722061, 17280616, 16266996)。OMIM:607025.
Mer TK Vision LOF Mut LOF 突变会导致色素性视网膜炎中的感光细胞退化 [OMIM:268000],这被认为是由于缺乏凋亡细胞的清除所致。OMIM:604705.
Met TK Cancer GOF Mut, OE, Trans 激活点突变会导致遗传性乳头状肾癌 [OMIM:605074]。少数肾细胞癌和儿童肝细胞癌也可见这种突变。癌症和肉瘤中的表达上调与疾病转移和不良预后有关 (Medline:14617781)。一些胃癌包含会产生激活的 TPR-Met 融合蛋白的转位过程 (Medline:2052572)。小分子抑制剂 (PHA-665752) 表明对胃癌异种移植有影响 (Medline:14612533)。抑制剂:SU11274、PHA-665752、MGCD265 mAbs。OMIM:164860.
MISR2
(AMHR2)
TKL Reproduction Mut 突变会导致 II 型苗勒管综合征 [OMIM:261550],后者是一种雄性苗勒管(雌性生殖器原基)抑制所致的发育失败。OMIM:600956.
MKK3
(MAP2K3)
STE Cancer Mut, Del 结肠癌细胞系中可见表达缺失和两种点突变体 (Medline:11414763)。OMIM:602315.
MKK4
(MAP2K4)
STE Cancer LOF Mut, Del 在大约 5% 不同背景的肿瘤中可见失活的突变或缺失 (Medline:11754110)。OMIM:601335.
MLK4 TKL Cancer Mut 在一个182结肠癌肿瘤和细胞系样品中发现 9 种明显的点突变 (Medline:12738854)。
skMLCK
(MYLK2)
CAMK Cardiovascular Mut 一例遗传性肥厚型心肌病 [OMIM:192600] 与 skMLCK 突变有关。在某些转移过程中的表达升高 (Medline: 5970650) 和入侵受 skMLCK 抑制的影响 (Medline:11741180, 12970723)。抑制剂:ML-7, KT5926. OMIM:606566.
smMLCK
(MYLK)
CAMK Hypertension Model 表达升高会导致自发性高血压大鼠 (SHR) 模型产生表型。nsSNP 与非洲人群中的重度哮喘和启动子 SNP 脓毒症有关 (Medline:17266121, 17472811)。抑制剂:ML-9. OMIM:600922.
Mst4 STE Cancer OE 表达与前列腺肿瘤细胞系的致瘤性有关。野生型表达和失活性突变体转基因在 EGFR 家族的贴壁不依赖性生长和致瘤细胞增殖下游中起作用 (Medline:12810671)。OMIM:300547
mTOR
(FRAP)
Atypical Cancer   通过蛋白质合成调控控制细胞生长。PI3K/Akt 通路的下游,并且是细胞存活所必需的。抑制剂:Rapamycin、西罗莫司脂化物(CCI-779;惠氏公司)、Everolimus(RAD-001;诺华)。OMIM:601231.
MusK TK Neuro Mut, Auto-antibodies 聚集蛋白受体在神经肌肉接合处进行表达。在某些神经肌肉疾病重症肌无力病例中可见自身抗体 (Medline:16155434),这会导致动物模型产生疾病 (Medline:16557298)。在一个人体病例中观察到两种 LOF 突变 (Medline:16550915)。OMIM:601296.
MYO3A STE Sensory Mut 三点突变与进展性耳聋有关。OMIM:606808.
NEK1 Other Development, Renal   小鼠突变体会导致面部畸形、雄性不育及多囊性肾病 [OMIM:601313]。OMIM:604588.
NEK2 Other Cancer OE 在尤文氏肿瘤 (Ewing's tumor) (Medline:11836553) 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (Medline:12594241) 中出现过表达。OMIM:604043.
NEK8 Other Cancer, Renal OE 突变会导致小鼠和斑马鱼(通过基因敲除)多囊性肾病 (Medline:12421721)。在乳腺癌中过表达 (Medline:15019993)。OMIM:609799.
p38
α,β,γ,δ
CMGC Cancer, Inflammation   4 种紧密相关的同工型 (α,β,γ,δ) 参与了凋亡和应激反应。介导促炎症细胞因子的作用;正在开发的抑制剂可用于治疗炎症、自身免疫、糖尿病及癌症 (Medline:12725866, 12783612, 12790339)。抑制剂:doramapimod/BIRB-796(Boehringer Ingelheim;2-3 期牛皮癣、克罗恩病和关节炎)、SCIO-469、SCIO-323(Scios;I 期关节炎)、AMG-548 (Amgen)、ARQ-101 (ArQule)、CDP-11 (Celltech)、VX-702(Vertex;2 期急性冠脉综合征)。OMIM:600289, 602898, 602899, 602399.
p70S6K
(RPS6KB1)
AGC Cancer, Diabetes OE, Amp 小鼠敲除表明胰岛素抵抗性症状以及胰岛素敏感性增强,进而避免饮食诱导的肥胖症 (Medline:15306821)。在结肠腺癌细胞系中的蛋白质表达和活性上调 (Medline:14578160)。在乳腺癌中的表达升高与低存活率低有关 (Medline:15083183)。在 17q23 乳腺癌扩增子中选择性扩增和过表达 (Medline:12755490, 11331760)。介导致癌激酶 mTOR 的信号转导。OMIM:608938.
PAK3 STE Cognition LOF Mut 无义突变和截断突变与 30 型无症状性智力迟钝 (MRX30) (Medline:12884430, 10946356, 9731525)。OMIM:300412.
PAK4 STE Cancer OE 在多种癌症中过表达。为肿瘤细胞系 ras 依赖性贴壁不依赖性生长所必需 (Medline:11668177)。OMIM:605451.
PDGFRα TK Cancer, Development Trans, Del, Mut 染色体重排会通过融合到 Bcr 激活 PDGFRa,导致非典型慢性髓细胞性白血病 (CML),以及通过融合到 FIP1L1 激活 PDGFRa,导致特发性嗜酸性粒细胞增多综合征 [OMIM:607685]。激活点突变会导致少数胃肠道间质瘤 (GIST)。经小鼠突变体模型的验证 (Medline:9826722),启动子多态现象与神经管缺陷(包括脊柱裂)有关 (Medline:11175793)。抑制剂:Imatinib、SU11248。OMIM:173490.
PDGFRβ TK Cancer Trans, OE 许多骨髓增生性疾病和癌症是由于通过融合蛋白质(如 TEL/ETV6、H2、CEV14/TRP11、rabaptin 5 和亨廷顿氏相互作用蛋白 1)激活 PDGFRb 的转位所引起。Imatinib 对 TEL 融合的治疗已获得了成功。PDGFRb 还在转移性成神经管细胞瘤中过表达。抑制剂:Imatinib、SU11248。OMIM:173410.
PEK
(PERK)
Other Diabetes LOF Mut 在 ER 未折叠蛋白反应中起作用,并且与胰岛素加工有关。LOF 突变会导致 Wolcott-Rallison 综合征 (WRS) [OMIM:226980],表现为婴儿早期胰岛素依赖性糖尿病以及多系统异常。阿尔茨海默病和帕金森病导致的神经元死亡被认为是由于 ER 应激所引起,并且与 PEK 呈弱相关。OMIM:604032.
PHKγ2 CAMK Metabolism LOF Mut LOF 突变会导致糖原贮积病以及一类肝硬化。OMIM:172471.
Pim-1 CAMK Cancer Trans, OE, Mut 在前列腺癌中表达升高,可能会导致基因组不稳定 (Medline:14678956) 并减少雄激素受体依赖性转录 (Medline:13679438)。表达水平具有预测价值。过表达还见于造血系统恶性肿瘤,并且是弥漫性大细胞淋巴瘤中异常体细胞高频突变的靶标。在 Pim-1 转基因小鼠中通过 Pim-1 位点的频繁病毒插入诱导 T 细胞淋巴瘤。OMIM:164960.
Pim-2 CAMK Cancer   与 Pim-1 相似。Pim-2 转基因会通过病毒插入诱导小鼠 T 细胞淋巴瘤。OMIM:300295.
Pim-3 CAMK Cancer   可在小鼠病毒诱导的癌症模型中替代 Pim-1 和 Pim-2 (Medline:12185366)。OMIM:610580.
PINK1 Other Cancer,Neurodegeneration Mut, Expr 两类突变会导致遗传性早发型帕金森病 (Medline:15087508)。与 PTEN 抑癌基因有关,并且在卵巢肿瘤中的表达降低,可能在癌症中起作用。OMIM:608309.
PKACα AGC Cancer   调节亚基的多处突变 (PRKAR1A; OMIM:188830) 会导致 Carney 复合体肿瘤及偶发性肾上腺肿瘤和甲状腺肿瘤。PRKAR1A 转录编辑改变与狼疮有关。PKACa 敲除小鼠的表型与 Carney 复合体相似 (Medline:18413734)。OMIM:601639.
PKC (multi-isoform) AGC CNS Inh PKC 家族的多种激动剂和拮抗剂在抑制或激活人体和大鼠躁狂行为方面具有相同的效果。他莫昔芬的继发效应与 PKC 抑制剂相似,一项临床试验表明对大鼠模型具有抗躁狂活性 (Medline:18316672, 17641532)。
PKCα AGC Cancer, Cardiovascular Mut, Del, OE, Act 在多种垂体肿瘤和甲状腺肿瘤中可见点突变 (Medline:9167945)。在黑色素瘤细胞系中表达缺失。在乳腺癌中的表达模式复杂 (Medline 15459489, 15454252)。肺癌、胃癌和前列腺癌的治疗靶标 (Medline:15447994, 15313921, 15174974)。可能会介导多重耐药性 (Medline:12390766)。小鼠模型说明在心脏收缩力方面的作用 (Medline:14966518)。抑制剂:LY-900003(反义引物,亦称 Affinitak/ISIS 3521/aprinocarsen)、Safingol、Go6976。OMIM:176960.
PKCβ AGC Autism, Cancer, Diabetes SNP 与糖尿病性肾病 (Medline:12874455) 相关的两种启动子 SNP,与高浓度葡萄糖诱导肾病表达、特异性 PKCβ 抑制剂诱导的肾功能退化以及抑制剂对糖尿病肾病鼠类模型的成功治疗有关 (Medline:12955673)。PKCβ 抑制还可治疗糖尿病视网膜病变 (Medline:12507628) 和糖尿病血管并发症 (Medline:11903393)。小鼠心脏的异位表达会导致心肌肥厚。小鼠模型的早期结肠癌可见表达升高,表达升高也会促发早期结肠癌 (Medline:11245437)。可能会介导多重耐药性 (Medline:12697075)。激活会保护星形胶质细胞免受缺血性损伤 (Medline:15165841)。SNP 与自闭症有关 (Medline:16027742)。抑制剂:LY333531(ruboxistaurin;3 期糖尿病性神经病和视网膜病)、LY317615(礼来公司:选择性同工型)。OMIM:176970.
γ AGC Neurodegeneration, Pain Mut 点突变与 14 型显性脊髓小脑型共济失调有关 [OMIM:605361]。敲除和抑制剂研究表明了在疼痛感知方面的作用 (Medline:14762097, 9323205)。OMIM:176980.
δ AGC Cancer, Cardiovascular, CNS Expr 促凋亡。表达降低与结肠癌和其他癌症的恶化有关 (Medline:15054085, 12657722, 12591726)。抑制可能会诱导化疗抵抗性癌症凋亡。缺血性-再灌注损伤后会激活并促进心脏和神经细胞凋亡 (Medline:14654063, 15295022)。激活剂:bistrane A. 抑制剂:rottlerin、KAI-9803(KAI;2 期再灌注损伤试验)、dV1-1。OMIM:176977.
ε AGC Cancer, Cardiovascular, CNS Amp, Mut 在甲状腺癌中扩增和重排 (Medline:9683604, 10438519, 11994357)。促进雄性激素非依赖性前列腺癌细胞系的生长 (Medline:11956106),并改变培养基中的成纤维细胞 (Medline:11968018)。激活会保护心肌细胞和神经元免受缺血性损伤 (Medline:15165841) 并抑制 PKCδ。β-淀粉样肽会抑制 PKCε 活性,并且可能导致阿尔茨海默病发病 (Medline:15207847)。抑制剂研究说明在疼痛感知方面具有作用 (Medline:1043272)。多同工型抑制剂包括:Aphios 的 Bryostatin-1 (BRYO) 和百特的 Perifosine/D-21266,而 KAI-1678 是一种选择性抑制剂。OMIM:176975.
PKCη AGC Cancer   在肾细胞癌中的表达逐渐升高 (Medline:14666709)。反义引物敲除会增加 TRAIL 对癌细胞 (Medline:15252138) 以及化疗 (Medline:15159020) 的凋亡作用。可能作为小鼠皮肤敲除模型的抑癌基因 (Medline:12750259, 12473186)。OMIM:605437.
PKCθ AGC Cancer, Immunity   为成熟 T 细胞激活和增殖所必需。建议作为 T 细胞白血病的靶标 (Medline:12188914)。敲除不受脂肪诱导的胰岛素抵抗性的影响。OMIM:600448.
PKR
(PRKR)
Other Cancer, Virology,Neurodegeneration Mut, Expr, Act 在病毒感染和炎症的影响下,介导翻译停滞和凋亡。将肿瘤转录通过 dsRNA 激活的该药物正在研究中,并将用作一种抗肿瘤药剂 (Medline:15174900)。翻译后在白血病 (Medline:14961569) 中失活,并在小鼠白血病细胞系中重排 (Medline:9806790)。在乳腺癌细胞系 (Medline:10871861) 和肝细胞癌 (Medline:14638359) 中的表达和活性升高,可预测黑色素瘤和结肠癌的恶化 (Medline:12483527)。结合包含三核苷酸重复的转录,包括 Huntingtin 和 DMPK,后者造成肌强直性营养不良 (Medline:11468270,10668800, 12437593)。OMIM:176871.
PLK1 Other Cancer Expr 在包括前列腺癌和结肠癌等许多癌症中表达升高。转化细胞,使其在软琼脂上生长。参与细胞周期。siRNA 会诱导癌细胞和异种移植物的凋亡。OMIM:602098.
PRKX AGC Reproduction Trans 截断点位于 PRKX 和 PRKY 位点 [t(X;Y)(p22;p11)] 的染色体转位占据 30% 的性反转病例(XX 表示雄性和 XY 表示雌性)。OMIM:300083.
PRKY AGC Reproduction Trans 截断点位于 PRKX 和 PRKY 位点 [t(X;Y)(p22;p11)] 的染色体转位占据 30% 的性反转病例(XX 表示雄性和 XY 表示雌性)。OMIM:400008.
PYK2 TK Osteoporosis Model, Inh, Expr 小鼠 KO 或药物抑制会增加大鼠模型中成骨细胞的成骨功能 (Medline:17537919, 17846174)。在骨关节炎软骨中的表达升高。抑制剂:PF-431396、AG-17 (tyrphostin A9)。OMIM:601212.
Raf1
(c-Raf)
TKL Cancer Amp 介导 ras 信号转导以及 VEGF 和 FGF 受体的抗凋亡信号下游 (Medline:12843393)。在多种肿瘤(包括膀胱癌、激素抵抗性前列腺癌、鼻咽癌和间变性大细胞性白血病)中扩增 (Medline:11389083, 12696066, 1461400, 11836556)。反义引物会抑制异种移植瘤 (Medline:12022686)。抑制剂:sorafenib/BAY-43-9006(拜耳)、ISIS5132(Isis,反义引物)。OMIM:164760.
Ret TK Cancer, Development LOF and GOF Mut, Trans 遗传性 GOF 突变会导致内分泌癌,包括家族性甲状腺髓样癌 (FMTC) [OMIM:155240]、IIA 型多发性内分泌瘤(MEN2A) [OMIM:171400] 以及 MEN2B [OMIM:162300],二者均对 FMTC 和嗜铬细胞瘤表现出易感性。Ret 与不同基因(H4、ELE1、PKA-R1、TIF1A、TIF1G)的转位介导性融合会导致乳头状甲状腺癌 [OMIM:188550]。家族性 LOF 突变会导致 Hirschsprung 病 [OMIM:142623],其中肠(小肠)神经元无法生长。OMIM:164761.
RHOK AGC Vision LOF Mut 磷酸化光子激活的视紫红质,并使之失活。LOF 突变会导致 2 型小口氏病 [OMIM:258100],小口氏病是一种夜盲症。RHOK 与色素性视网膜炎之间的联系现在被认为是不可能的 (Medline:9268593)。OMIM:180381.
RNAseL Other Cancer, Virology Mut 点突变与前列腺癌的遗传类型 HPC1 有关 [OMIM:601518]。小鼠模型表明了在干扰素介导的抗病毒反应中的作用。OMIM:180435.
ROCK1, ROCK2 AGC Cardiovascular, Hypertension, Neurodegeneration   两种相关的 Rho 激活激酶(ROCK1 与 ROCK2)可调节平滑肌的收缩能力。ROCK 特异性抑制剂会导致平滑肌松弛,对于高血压大鼠模型有效 (Medline:9353125),可降低眼内压 (Medline:11584347)。ROCK1 控制阿尔茨海默病斑中 Ab42 淀粉样蛋白的形成;抑制剂会降低小鼠模型的 Ab42 水平。ROCK2 缺陷型小鼠表明了在凝血过程中的作用 (Medline:12832488)。ROCK 细胞骨架连接蛋白,与膀胱癌 (Medline:12855641)、细胞和动物模型 (Medline:12524136, 12823259, 9930872) 中的转移性和侵犯相关。抑制剂 fasudil 已获FDA批准用于治疗脑血管痉挛,目前正在研究是否可用于治疗心绞痛和高血压。抑制剂:fasudil、Ki29035 (Kirin)、Y-27632、Wf-536、HA-1077、H-1152P。OMIM:601702, 604002.
RON TK Cancer OE, Splice 在细胞迁移和上皮-间质细胞转换过程中起作用。在各肿瘤中高度表达,包括头颈癌 (Medline:15023838)、结肠癌 (Medline:12527888)、乳腺癌 (Medline:9671413)、卵巢癌 (Medline:12915129) 和肾嗜酸细胞瘤 (Medline:15252311)。剪切变体在癌症中不常见,包括缺乏胞外结构域的一种组成型活性形式 (Medline:12527888, 15289319)。小鼠肺部的过表达会导致肺腺瘤 (Medline:12214279)。OMIM:600168.
ROR2 TK Development Mut 羧基末端缺失会导致骨骼畸形,包括 B 型显性短指症 [OMIM:113000] 以及退行性 Robinow 综合征 (RRS) [OMIM:268310]。OMIM:602337.
ROS TK Cancer Trans 与 FIG1 基因融合,并通过会导致恶性胶质瘤的染色体缺失进行组成型激活(1 例)。在 CNS 肿瘤中报告表达错误。OMIM:165020.
RSK2
(RPS6KA3)
AGC CNS, Development, Virology LOF Mut LOF 突变会导致显性 Coffin-Lowry 综合征 [OMIM:303600],表现为严重智力迟钝,伴随脸部、足趾和进展性骨骼畸形。为激活 HIV tat 蛋白所必需 (Medline:17225856)。OMIM:300075.
SGK1 AGC Cancer, Cognition,Diabetes Expr 糖尿病肾病中的表达升高会刺激钠转运。介导乳腺癌细胞系中糖皮质激素的抗凋亡作用。在一项水迷宫测试中,在学习较快的大鼠脑中表达升高,正常和突变体基因的瞬时转染实验表明对学习能力产生积极作用。OMIM:602958.
SRC TK Cancer Mut, OE, Act Rous 肉瘤病毒 v-src 的同源物。一项研究表明,在大约 12% 的结肠癌中观察到一种截断型激活形式,这种形式也见于一例子宫内膜肉瘤,但未见于多种其他人群 (Medline:9988270, 10804287, 10704743, 10485460, 11161376)。在各种癌症中观察到表达和激酶活性频繁升高,包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌以及 CNS 癌 (Medline:9988270)。抑制剂:SU6656 (Sugen)、PD173955、PD166285(辉瑞)、CGP76030 (诺华)、BMS-354825(BMS;2 期癌症)。OMIM:190090.
Syk TK Allergy, Cancer Meth, Splice 抑癌基因对乳腺癌的作用,通过高度甲基化,正在恶化的肿瘤逐渐降低表达 (Medline:15455373)。胃癌中也可见通过甲基化进行沉默。儿童急性淋巴细胞性白血病中,可发现编码激酶缺陷型同工型的异常剪切形式 (Medline:11494125)。为肥大细胞激活和过敏介质释放所必需;过敏、哮喘及炎症的潜在靶标 (Medline:15212616)。在一些 T 细胞淋巴瘤中会发现 Syk-ITK 融合 (Medline:16341044)。抑制剂:Aventis、Yamanouchi、Boehringer Ingelheim、Novartis 的 R-406、R-788 (Rigel)、BAY 61-3606、白皮杉醇项目。OMIM:600085.
TGFβR1
(ALK5)
TKL Cancer, Development SNP, Mut 大约 10% 人群所携带的常见突变型等位基因 (TGFβR1*6A) 与乳腺癌、结肠癌、卵巢癌以及血液系统癌的较高发生率有关 (Medline:14966109)。显性内含子 SNP 与膀胱癌和肾癌有关 (Medline:15382067)。肺癌中的蛋白和 RNA 表达升高 (Medline:14596814),在许多癌症中,观察到整体 TGFβ 信号转导通路遭到破坏。在 Loeys-Dietz 综合征中发生突变 [OMIM:609192],表现为心血管、颅面、神经认知和骨骼异常。抑制剂:SB-505124. OMIM:190181.
TGFβR2 TKL Cancer, Development, Fibrosis LOF Mut 抗生长受体。TGFbR2 和 IGFR2 均有微卫星重复序列,两种突变体之一在具有微卫星不稳定性的结肠癌和胃癌中最为常见。与食管癌相关 [OMIM:133239]。突变在遗传性非息肉型大肠癌(HNPCC、Lynch 综合征)中较常见 [OMIM:114500],其中 DNA 修复基因突变会导致微卫星不稳定。生殖细胞系突变与 II 型 Marfan 综合征 [OMIM:154705] 以及相关的结缔组织疾病有关。在 Loeys-Dietz 综合征中发生突变 [OMIM:609192],表现为心血管、颅面、神经认知和骨骼异常。TGFb 信号转导还在纤维化和伤口愈合中起作用 (Medline:15117886)。抑制剂:Fibrogen. OMIM:190182.
Tie2
(TEK)
TK Angiogenesis, Cancer Mut, OE 点突变会导致显性遗传的静脉畸形 [OMIM:600195]。在非小细胞肺癌 (Medline:9681823)、髓性白血病 (Medline:11755466) 及肝细胞癌 (Medline:11915032) 中表达升高。表达可预测乳腺癌是否有转移性 (Medline:12527939, 15026804),表达和激活与星形细胞瘤是否恶化相关 (Medline:14742253)。可溶性受体用于抑制小鼠肿瘤生长 (Medline:14985859)。OMIM:600221.
TITIN CAMK Cardiovascular Mut 在心肌肥大、扩张性心肌病以及胫骨肌肉萎缩症中可见突变。OMIM:188840.
TrkA
(NTRK1)
TK Cancer, Sensory Mut, Trans 在乳头状甲状腺癌中发现会产生 TrkA 融合蛋白的点突变和转位。融合伴侣包括 TPM3(原肌球蛋白)、TRP、TFG 和 Tag。Trk 信号转导还在乳腺癌和卵巢癌 (Medline:15379632, 14997042, 12796393) 以及一些黑色素瘤 (Medline:15362372) 中起作用。神经母细胞瘤、神经胶质瘤和星形细胞瘤具有动态的 TrkA 表达,表达升高与良好预后有关 (Medline:9049830)。一些先天性对疼痛不敏感且伴随无汗症的病例中也观察到 TrkA 突变 [OMIM:256800],表现为对疼痛和毒性刺激不敏感、无汗症(不会出汗)、自残以及智力迟钝。小鼠 TrkA 敲除具有相似的表型。抑制剂:K-252a. OMIM:191315.
TrkB
(NTRK2)
TK Cancer Mut 在一组182结肠癌细胞系中发现两种不同的点突变 (Medline:12738854)。在大鼠中,TrkB 会抑制失巢凋亡并促进转移 (Medline:15329723)。肝肿瘤与插入此位点的乙型肝炎病毒有关 (Medline:12813464)。TrkB 表达升高与神经母细胞瘤的不良预后有关 (Medline:10994551),可介导化学抗性 (Medline:12438236)。OMIM:600456.
TrkC
(NTRK3)
TK Cancer Trans, Mut 儿童间叶细胞癌和大鼠分泌型乳腺癌中可见融合基因 EV6-TrkC。乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌细胞系中可观察到十种点突变 (Medline:12738854, 16941478)。OMIM:191316.
Tyk2 TK Immunity SNP, Model IFNa 免疫下游的信号。发生 Tyk2 突变的自然小鼠品系对寄生虫感染敏感,并且对自身免疫性关节炎有抵抗性 (Medline:14500783)。人体 SNP 与狼疮有关 (Medline:17384181, 15657875)。抑制剂:白皮杉醇。OMIM:176941.
TYRO3
(SKY)
TK Cancer OE 转化培养研究中的致癌基因 (Medline:7896835)。过表达会导致不依赖配体的激活 (Medline:8545119)。在小鼠乳腺肿瘤 (Medline:7896835) 和人体多发性骨髓瘤 (Medline:11468178) 中出现过表达。在星形细胞瘤中表达下调 (Medline:11156382),三重敲除小鼠 TYRO3/Mer/Axl 具有超增殖缺陷 (Medline:11452127),提示积极和消极的生长控制作用。OMIM:600341.
Wnk1 Other Hypertension Intronic Mut 在家族性高血压(II 型假性醛固酮减少症)病例中发现两种不同的 Wnk1 内含子缺失 [OMIM:145260]。OMIM:605232.
Wnk4 Other Hypertension Mut 在远曲肾小管中特异性表达,并定位在紧密连接。在 4 例家族性高血压(II 型假性醛固酮减少症)病例中发现明显点突变 [OMIM:145260]。OMIM:601844.
Yes TK Cancer Amp, Act Yamaguchi 肉瘤病毒 v-yes 致癌基因的直系同源基因可在体外转化成纤维细胞 (Medline:3303862)。在一例胃癌和犬乳腺肿瘤中扩增 (Medline:3935622, 10081762)。激酶活性在结肠癌细胞系和肿瘤 (Medline:7690925, 7806032) 、黑色素瘤细胞系及脑转移瘤 (Medline:7690926, 9681823) 中增强。敲除的小鼠因 Src 和 Fyn 的代偿而没有较强表型 (Medline:7958873)。OMIM:164880.
Zap-70 TK Immunity Mut 突变导致选择性 T 细胞缺损 [OMIM:176947],这是一种重症联合免疫缺陷 (SCID) 的隐性形式,表现为 CD8 + T 细胞选择性缺失。表达降低预示着慢性 B 细胞淋巴细胞性白血病的结局较好。SKG 小鼠在 Zap-70 位点发生突变,导致自反应性 T 细胞数量增加,进而导致慢性关节炎。OMIM:176947.

分子基础关键词:  Act——已激活  Amp——扩增  Del——缺失  Expr——表达  GOF——获得功能 Inh——抑制剂研究  LOF——功能丧失  LOH——杂合性缺失  Meth——甲基化  Model——模式生物研究  Mut——突变  OE——过表达  SNP——单核苷酸多态性  Splice——剪接变化  Trans——易位

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