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β 淀粉样:淀粉样前体蛋白 (APP)

淀粉样前体蛋白加工

在全球范围内,阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病。临床表现包括出现胞内神经纤维缠结和胞外淀粉样斑块,这会导致神经元功能障碍和细胞死亡。

淀粉样前体蛋白 (APP) 是一种 100-140 kDa 的跨膜糖蛋白,在 AD 的发病中起着主要作用。在健康个体中,α-分泌酶会裂解 APP,从而产生 C83 羧基末端片段和可溶性 APP,这与正常突触传递有关。

在疾病状态下,β-分泌酶和 γ-分泌酶会依次首先异常裂解 APP。这会释放淀粉样 β (Aβ) 肽 Aβ40 和 Aβ42,这些是能够低聚、聚集和随后形成斑块的神经毒性碎片。Aβ40/42 的形成会抑制离子通道,阻碍钙平衡及损害神经元能量代谢,最终导致神经元细胞死亡。

此外,磷酸化会影响蛋白酶解加工和 APP 分泌。

分泌酶类的 APP 加工

分泌酶类的 APP 加工

阿尔茨海默病 (AD) 中的斑块形成

AD 的三种标志包括:

  • 斑块 - 由胞外 Aβ 蛋白的聚集产生
  • 缠结 - 由胞内 Tau 蛋白的聚集产生
  • 神经退化 - 以广泛的神经元丢失为特征,会导致认知功能损伤。

如上所述的异常 APP 加工和神经毒性 Aβ 片段的释放首先会导致 Aβ 聚集成为低聚物,随后聚合形成原纤维。接下来,原纤维聚集在一起形成淀粉样斑块。这些斑块会阻碍突触传递,激活炎性反应和破坏神经元代谢,这些都会导致神经元死亡。

测定 APP 和淀粉样 β 蛋白

为了确定 AD 中 APP 和 Aβ 的生理学和致病作用,必须有一种准确且明确检测这些蛋白的方法。

Aβ 的溶解度和数量与 AD 的不同表现有关。对人脑脊液检测发现,APP 丰度较高时,发现 Aβ 丰度低(兆摩尔)。检测 APP 和 Aβ 表达水平的传统方法一直是免疫组织化学法、qPCR 和 ELISA。

虽然通过质谱法和其他方法取得了进展,但在血浆中检测 Aβ 一直都具有挑战性。检测 Aβ 肽水平的变化可能有利于尽早诊断 AD,并有可能会产生更积极的临床结果。

最近的研究表明 Aβ 聚集会导致被小胶质细胞吞噬和清除。此外,小胶质细胞已知会紧紧地包裹聚集的 Aβ,这会防止给斑块添加新的 Aβ,反过来,这会以一种依赖于 TREM2apoE 的方式避免神经元发生退化。

作为一种治疗方案,制药公司都在努力发现新的治疗方法来降低脑内的 Aβ 水平。通过辅助清除斑块,抗淀粉样蛋白免疫疗法代表了一个可能的 AD 治疗方向。

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