对促销感兴趣? | 点击此处 >>

免疫学概述

免疫系统

免疫系统由主要功能为检测、应答和消除病原体及转化细胞的组织、细胞和分子组成。

天然与适应性免疫应答

免疫系统有两种主要组分:1) 天然免疫系统和 2) 适应性免疫系统。天然免疫系统是第一道防线,可通过生殖细胞系编码的模式识别受体来检测病原体,但不会有记忆,并且可迅速应答(几分钟到几小时内)。适应性免疫系统应答缓慢(几天以上),使用会在发育过程中经历多次基因重排的抗原特异性受体,并且会形成免疫记忆 — 从最初的损害中“吸取教训”,使身体准备好以防止在将来暴露在类似的有害物质下。胞外液中的大分子,或特异性免疫细胞的激活会诱发这两种免疫应答。这些应答分别称为体液免疫和细胞介导的免疫。

在细胞介导的免疫应答的保护下,免疫细胞主要根据应答是天然的还是适应性的来进行分层。天然免疫系统主要包含吞噬细胞(例如嗜中性粒细胞、巨噬细胞)、自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞和其他靶向危险入侵微生物的细胞。适应性免疫系统的细胞为 T 细胞和 B 细胞。自然杀伤 (NK) T 细胞同时具有天然和适应性免疫细胞的特点。此外,对于大多数对免疫系统没有特异性的其他细胞类型,可能会以细胞浆受体和信号转导及效应分子(例如 RIG-I、STING 和 NLR 家族的成员)的形式带有固有的天然免疫功能。我们进一步回顾会发现,这两种系统的细胞来自于造血干细胞的不同髓样和淋巴样细胞系。

免疫系统组分

成熟免疫细胞从所谓的造血干细胞分化而来。这些是在骨髓、外周血和胎盘中发现的多能性未分化祖细胞。这些造血干细胞可分化成常见的髓样祖细胞或常见的淋巴样祖细胞。

淋巴样细胞

常见淋巴样祖细胞可分化成为四种可通过细胞表面受体表达来区分的主要淋巴细胞群:T 细胞、B 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞及 NK-T 细胞。

T 细胞

T 细胞在细胞介导的免疫方面发挥关键作用。这些细胞可以根据 CD3 T 细胞信号转导链的表达来检测。

T 细胞来自于最初从骨髓中的造血干细胞发育而成的淋巴样祖细胞。一旦淋巴样祖细胞定向发育成为 T 细胞,就会从骨髓迁移到胸腺(因此称为 T 细胞)。胸腺提供合适的微环境,T 细胞在这里发育成为不同亚型,具体取决于在细胞表面上表达的特异性受体。早期成熟 T 细胞或胸腺细胞缺乏 CD4 和 CD8 受体,因此称为双阴性 (DN) 细胞。随后,DN 细胞经历会编码 α- 和 β- T 细胞受体 (TCR) 的基因重排和基因突变,这从细胞系定向通路开始,一直向下,最终产生对独特抗原有特异性亲和力的 T 细胞受体。

随后根据阳性和阴性选择胸腺细胞,以确保它们能识别“外来”抗原而不是宿主抗原,这些“外来”抗原通过细胞表面上的 MHC 呈递为肽。这随后只会触发通过上述两次测试的细胞,以表达 CD4 和 CD8,成为双阳性细胞。在成熟末期,T 细胞将会表达 CD4 或 CD8(并且另一个表达缺失),从而成为单阳性细胞。随后,这些成熟 CD4 或 CD8 阳性 T 细胞被释放到血流中,并最初处于初始状态,这意味着它们尚未定向发育成为某种特定的 T 细胞亚型。

如果成熟胸腺细胞在成熟过程中对自体 MHC 肽表现出中等亲和力,则凭借其识别有害“自体”抗原的能力,可将其选择成为调节性 T 细胞 (Treg)。也可将血液或外周组织中的 T 细胞局部诱导成为 Treg。Treg 的主要任务是维持对自体抗原的耐受性,并限制 T 效应细胞的功能和增殖。

一旦到达血液或外周组织,就会诱导初始 T 细胞成为 T 辅助性细胞。巨噬细胞、树突细胞和 B 细胞等抗原呈递细胞 (APC) 会向 T 细胞呈递抗原,并且如果受体有亲和力,那么 T 细胞将能识别抗原。通常,CD4+ T 细胞适于识别与 II 类 MHC 蛋白结合的肽抗原。一旦识别肽-MHC 复合体,T 细胞就会激活一系列可验证抗原识别的内部通路。直到那时,T 辅助性细胞才会增殖,扩大对不同细菌和寄生虫等有害抗原有特异性的可用细胞池。

一旦 T 辅助性细胞识别出它们的抗原并被激活,它们就会释放出各种细胞因子,这些细胞因子是将有关如何妥善应对有害分子的信号传递到其他免疫细胞的分子。辅助性 T 细胞有多个亚群,包括 Th1、Th2 和 Th17。这些亚群会产生和分泌不同的细胞因子,以帮助根据病原体的类型来调整免疫应答。例如,Th1 细胞依靠效应细胞因子 IFN-γ 向巨噬细胞发出消化和破坏有害物质的信号,而 Th2 细胞则分泌 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 和 IL-13 的组合物,以触发嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和其他细胞来对抗感染。细胞因子的具体数量和种类将决定对感染或有害细胞的适当应答。T 细胞还可通过变为有细胞毒性的 T 细胞(或自然杀伤 T 细胞)来对自体细胞作出反应。通常,这些是识别被病毒感染的细胞或肿瘤细胞的 CD8+ 细胞。自然杀伤 T 细胞 (NKT) 将在后续章节中更详细地讨论。这些和其他类型的 T 细胞会以不同方式执行各种任务或效应功能,以识别有害物质,募集其他免疫细胞来摧毁有害物质,并对相同类型的损害产生持久的免疫应答。

点击此处查看 T 细胞受体信号转导相互作用通路的详细介绍。

CD3ε (D7A6E™) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

CD3ε (D7A6E™) XP® Rabbit mAb #85061: 使用 #85061 对石蜡包埋的人乳腺癌进行免疫组织化学分析。

CD4 (D7D2Z) Rabbit mAb

CD4 (D7D2Z) Rabbit mAb #25229: 使用 #25229 对石蜡包埋的小鼠肺内 4T1 转移性肿瘤进行免疫组织化学分析。

CD8α (D4W2Z) XP<sup>®</sup> 兔单克隆抗体 (特定小鼠)

CD8α (D4W2Z) XP® Rabbit mAb (Mouse Specific) #98941: 使用 #98941 对石蜡包埋的小鼠肺组织进行免疫组织化学分析。

FoxP3 (D6O8R) Rabbit mAb

FoxP3 (D6O8R) Rabbit mAb #12653: 使用 #12653 对石蜡包埋的小鼠肺内 4T1 转移性肿瘤进行免疫组织化学分析。

T-bet/TBX21 (D6N8B) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

T-bet/TBX21 (D6N8B) XP® Rabbit mAb #13232: 使用 #13232 对石蜡包埋的非霍奇金氏 B 细胞淋巴瘤细胞进行 IHC 分析。

B 细胞

B 细胞是血液中介导抗体产生的关键细胞。当血流中存在有害物质时,B 细胞上的特异性受体会将其识别为抗原。处理抗原后,在 T 细胞的辅助下,B 细胞成熟发育为会分泌抗体的浆细胞。B 细胞还在抗原呈递和细胞因子分泌中发挥作用。本部分将讨论 B 细胞的发育及其各种功能。

在外周血中发现的白细胞中有 15% 是 B 细胞。B 细胞会产生免疫球蛋白 (Ig),免疫球蛋白是由两条相同重链和两条相同轻链组成的抗原结合蛋白(也称为抗体)。这些免疫球蛋白含有特异性抗原结合位点,位点的氨基酸序列在不同抗体分子中各不相同。这些位点使每种抗体都有特异性,以识别不同的抗原。

如上所述,B 细胞从在骨髓中发现的造血细胞分化而来。在骨髓中,通过基因重排过程来组装表面 Ig 受体(抗体)。在编码构成 Ig 的不同重链和轻链部分的多条染色体上,B 细胞利用不同基因的体细胞连接过程。骨髓基质细胞产生 IL-7 会将 B 细胞推向分化过程。这些发育 B 细胞遵循由不同细胞表面受体表达介导的顺序重轻链重排的程序。例如,特异性前 B 细胞受体的表达会阻止在不相关染色体上发生某些基因重排,以确保成熟 B 细胞可表达某些能够特异性识别一种抗原的 Ig 表面受体。这个过程称为等位排斥。Ig 重链和轻链的错误组装会诱导二次重排,从而实现受体编辑。

除了细胞表面表达的 Ig 受体外,B 细胞还含有会在抗原结合 Ig 受体的胞外部分后诱导胞内信号的跨膜蛋白。对于会诱导导致增殖和成熟的转录变化的 T 细胞,B 细胞使用类似的胞内信号转导级联。具体而言,src 激酶家族磷酸化 Ig 受体的胞内结构域,从而启动一个由酪氨酸激酶 Syk 和连接蛋白 (BLINK) 传递到磷脂酶 C 和鸟嘌呤交换因子的级联,最终激活蛋白激酶 C,调动钙,并以一种依赖于 Ras/Rac 的方式激活 MAP 激酶。

B 细胞的一个独特特征在于它们能够进行同种型转换。这具体指的是可产生略有差异的重链的 DNA 重排过程。此外,重链外显子的选择性剪切允许 Ig 保持细胞表面结合状态,或可以被分泌(如果要剪掉跨膜外显子)。T 细胞源性细胞因子会诱导选择性剪切和同种型转换。此外,T 细胞会诱导能导致 B 细胞 Ig 抗原结合位点发生变化的体细胞突变。自校正 B 细胞功能可检测这些看似随机的突变是否会导致对抗原的亲和力丧失,并启动细胞死亡程序。因此,激活 T 细胞和 B 细胞的抗原会通过同种型转换和体细胞突变来触发 T 细胞介导的 B 细胞成熟,其中同种型转换和体细胞突变均与 B 细胞记忆高度相关。

记忆反应的特点是可针对此类抗原快速产生大量高亲和力 Ig。这些记忆反应的产生对于疫苗接种的成功非常关键。但它们也会增强自身免疫和过敏反应。

某种抗原也可能会以不依赖于 T 细胞的方式激活 B 细胞,但这种类型的激活与微弱免疫记忆有关。此外,这些抗原必须是聚合抗原才能激活 B 细胞。

NB:细胞因子或白细胞介素 (IL) 是作用于跨膜细胞表面受体的分泌型分子。结合后,这些细胞因子会激活通常依赖于 Jak-STAT 信号转导的胞内信号转导通路。

点击此处查看 B 细胞受体信号转导相互作用通路的详细介绍。

CD19 (D4V4B) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

CD19 (D4V4B) XP® Rabbit mAb #90176: 使用 #90176 对石蜡包埋的人肺癌细胞进行 IHC 分析。

Jak-Stat 信号转导 IL-6 受体

NK 细胞

自然杀伤(或 NK)细胞是源自淋巴样细胞系的另一种细胞类型。与 B 细胞类似,它们以一种依赖于细胞因子和骨髓基质细胞的方式在骨髓中发育。它们只占外周血的一小部分,没有抗原特异性受体。但 NK 细胞依赖于一组复杂的跨膜受体。尤其是,它们含有可识别 I 类 HLA 分子的抑制性细胞表面受体,因此受自体 MHC 分子抑制,从而仅杀死出现 I 类 HLA 表达下调的细胞。因此,它们的重要作用就是靶向被病毒感染的细胞和 I 类 HLA 表达下调的肿瘤细胞,以避免 CD8+ 自然杀伤 T (NK-T) 细胞执行死亡。NK 细胞还可通过一种依赖于抗体、干扰素或细胞因子的方式被激活,因此在对抗肿瘤方面起到重要作用。NK 细胞的作用机制依赖于细胞浆释放含颗粒酶和穿孔素的小颗粒。释放后,这些蛋白形成孔并分解胞内蛋白,从而诱导细胞凋亡。因此,NK 细胞被认为是有细胞毒性的。

NK-T 细胞是 T 细胞的一种特殊亚型,表达通常由 NK 细胞表达的某些受体和标记物,以及有限的 T 细胞受体组分。因此,这种独特的亚型同时具备 T 细胞和 NK 细胞的特性。与在骨髓中发育的 NK 细胞不同,NK-T 细胞在胸腺中发育。

髓样细胞

常见髓样祖细胞是造血干细胞的后代,会产生多种不同类型的髓样细胞,包括巨噬细胞、树突细胞和多种其他天然免疫细胞和血细胞。

巨噬细胞

巨噬细胞可被触发来识别抗原,例如受损细胞或外来物质,从而根据需要进行破坏。巨噬细胞存在于大多数组织中,并在感染和将死细胞需要时作出反应。在巨噬细胞中,吞噬可破坏被识别的物质,巨噬细胞因此而得名(希腊语中的“大胃王”)。存在于不同位置时,巨噬细胞会采取不同形式,并且除了吞噬之外还可执行其他功能。

出现组织损伤或病原体感染时,血液中的单核细胞会被募集到受影响的组织,并分化成巨噬细胞。根据不同的组织位置,存在不同类型的巨噬细胞,例如肝脏中的枯否细胞、肺中的肺泡巨噬细胞、脑中的小胶质细胞等。这些不同类型的巨噬细胞都来自单核细胞,但其功能专门针对常驻组织。大部分一般吞噬作用都由常驻组织巨噬细胞来执行。除了吞噬死细胞和外来物质外,巨噬细胞还通过细胞因子向其他免疫细胞发出信号。在一定程度上,巨噬细胞执行抗原呈递的关键功能,因此与 T 细胞一起作用来支持适应性免疫。此外,巨噬细胞会分泌 IL-12 等细胞因子,并在局部免疫应答中起作用,而其他巨噬细胞则分泌大量的 IL-10,IL-10 可介导它们在组织修复中的作用。因此,除了主要任务(吞噬)外,“大胃王”还在免疫系统中起到各种作用。

CD68 (D4B9C) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

CD68 (D4B9C) XP® Rabbit mAb #76437: 使用 #76437 对石蜡包埋的人卵巢浆液性乳头状癌细胞进行 IHC 分析。

CD163 (D6U1J) Rabbit mAb

CD163 (D6U1J) Rabbit mAb #93498: 在 Leica® Bond™ Rx 上使用 #93498 对石蜡包埋的人非小细胞肺癌进行 IHC 分析。

IL-10 (D13A11) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

IL-10 (D13A11) XP® Rabbit mAb #12163: 使用 CD14 抗体和 #12163 对未经(左图)或已经 LPS(100 ng/mL,16 小时;右图)处理的纯化 CD14+ 人外周血单核细胞进行流式细胞分析。LPS 刺激 1 小时后,往未经和已经处理的细胞添加 Brefeldin A #9972 (300ng/mL)。抗兔 IgG (H+L), F(ab')2 Fragment (Alexa Fluor® 647 偶联物) #4414 用作二抗。

树突细胞

与巨噬细胞相似,树突细胞能吞噬细胞和外来物质,树突细胞不是消化这种物质再清除,而是处理物质并将其作为抗原呈递给 T 细胞。因此,树突细胞也是抗原呈递细胞或辅助细胞,从而在天然和适应性免疫系统之间传递关于病原体的信息。树突细胞有能够伸出并抓取要消化的物质的不同细胞突触,并因此而得名。

最初未成熟的树突细胞来源于造血骨髓祖细胞,并且会经历一个“学习”阶段,在这个阶段,它们在局部区域对外来物质取样,并通过模式识别受体(这些受体的一个常见组是 toll 样受体)来启动识别反应。这些未成熟的树突细胞位于不同的位置,可进入外部环境,例如鼻、胃、肺粘膜,甚至是皮肤内。在识别抗原后,树突细胞随后会迁移到淋巴结,并在淋巴结中训练 T 细胞来识别抗原并作出相应反应。树突细胞是唯一一种激活记忆和初始 T 细胞的抗原呈递细胞。Toll 样受体是存在于巨噬细胞和树突细胞的一类广受研究的受体,会介导对外来病原体的识别和反应。除了直接与 T 细胞相互作用外,树突细胞还通过 IL-12 等细胞因子来发出信号,IL-12 使免疫系统准备好对有害物质进行后续攻击。其他类型的树突细胞可能会分泌细胞因子,细胞因子会发出募集更多巨噬细胞来清除过载废物的信号。作为抗原呈递的主要细胞介导物,树突细胞在天然和适应性免疫系统之间的交互作用中起到不可或缺的作用。

CD11c (D3V1E) XP<sup>®</sup> Rabbit mAb

CD11c (D3V1E) XP® Rabbit mAb #45581: 在 Leica® Bond™ Rx 上使用 #455812 对石蜡包埋的人前列腺腺癌细胞进行 IHC 分析。

其他天然免疫细胞和信号转导

天然免疫系统的其他细胞包括肥大细胞,肥大细胞会促进伤口愈合,并有助于防止病原体。被一种病原体触发时,肥大细胞会分泌细胞因子以及含有组胺和肝素的颗粒,从而介导进一步的免疫应答,例如巨噬细胞募集和血管扩张。嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞由于其细胞浆中的特征性颗粒而统称为粒细胞。在嗜中性粒细胞中,颗粒会释放靶向真菌和细菌等病原体的毒性化合物。

健康与疾病免疫学

癌症免疫学

由于在临床上取得了成功,利用免疫细胞来对抗癌症已成为一个非常热门的研究话题。目前,免疫疗法的一个焦点涉及靶向 PD-1 等通常能阻止 T 细胞激活和反应的信号转导检查点蛋白。过继细胞疗法是另一种令人激动的方法,涉及对从患者体内收集到的 T 细胞进行免疫编辑。对 T 细胞进行设计的目的在于让它表达一种对患者的癌细胞具有特异性的特异性嵌合抗原受体。随后,将 T 细胞重新注入患者体内,并且现在根据正常的 T 细胞功能,对它进行编程以寻找癌细胞并杀死它们。这些方法以及其他操纵免疫系统来攻击患者有害癌细胞的方法是治疗癌症的开创性级别疗法。

Powered by Translations.com GlobalLink OneLink SoftwarePowered By OneLink