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什么是神经系统科学?

神经系统科学是一门脑和神经系统的研究,包括脊髓、中枢神经及外周神经。在前沿科研中,有些最令人激动的问题集中在脑是如何形成和组织的,以及它是如何发挥作用的。此外,防治神经障碍是当今现代医学的重点,如慢性疼痛及精神疾病、神经发育障碍和神经退行性疾病。我们将主要关注于脑,但下文讨论的很多原理也适用于脊髓,在某些情况下,甚至适用于中枢和外周神经。

神经发育

神经发育着重于掌控脑发育的分子和细胞活动。中枢神经系统 (CNS)(即脑和脊髓)发育从神经嵴的形成开始,神经嵴会早在人第 3 孕周 (GW) 时折叠成神经管。神经管的融合会形成神经上皮,神经上皮是一种由多能干细胞构成的单细胞层。不同级别的信号会在神经管的背部、腹侧、前段和后段产生不同的神经上皮微环境。这些独特的神经上皮祖细胞 (NEP) 会导致神经管区域化,并随时间的推移增殖、迁移和分化,最终导致在脑和脊髓内形成独特的结构。NEP 沿着神经管前后轴和背腹轴的位置分布定义了其特性,并通过暴露在区域模式信号下将类似的特性传递给子代细胞。

到第 5 孕周时,开始产生神经元(即神经发生),在第 8 孕周和第 25 孕周之间达到顶峰,并且大部分到妊娠中期结束。胚胎神经发生出现在沿心室分布的特殊区域,脑脊液在这个区域循环。这些 NEP 快速稳定增殖的特殊区域称为胚区。神经发育的一个主要原理是,神经祖细胞的多能性随时间的推移和细胞分裂周期数而逐步受限。因此,细胞仅在其发育史后期才会受命运限制。这样,到第 8 孕周时,一旦发生多轮细胞分裂,神经前体细胞便开始分化成有丝分裂期后的神经元。这些命运受限的有丝分裂期后的神经元从心室附近的发源地迁移到皮层板,皮层板是一个会产生部分将来的脑皮层(称为新皮层)的瞬时结构。神经元迁移在第 12 孕周和第 20 孕周之间抵达高峰,并在第 29 孕周完成。因此,新皮层分层或细分为 6 个不同的层,这早在妊娠期间就已进行编码。一旦神经元迁移开始,便会由内向外地继续分层,较深的层(即更靠近心室的层)会在浅表层(即更靠近软脑膜的层)之前形成。

与神经发生相似,CNS 内的(大)神经胶质细胞再生或生成也发生在胚胎发育期间。NEP 中,星形胶质细胞和少突胶质细胞的再生高峰发生在妊娠第 20 孕周和第 40 孕周之间,以及在神经发生高峰过了之后。小胶质细胞随着时间的推移不断产生和成熟,在第 9 孕周开始定殖,并继续扩增至第 22 孕周。在第 35 孕周时可观察到分化的小胶质细胞。

胚胎发育期间发生的另一个过程是在神经元之间形成突触连接。最早可在大约第 8 孕周(脊髓)和第 9-10 孕周(脑)中观察到突触。在脑中形成皮层板后,皮层突触发生逐渐增强,在第 28 孕周达到顶峰。死后神经解剖研究和磁共振成像 (MRI) 均表明,此时的神经元会连接成一个未发育的网络,这个网络会在妊娠结束时促进主要纤维通路的产生。因此,脑连接体的基本框架通常在妊娠期结束时就已形成。但在整个生命期间,突触连接会因经历和环境变化而显示出动态变化。

虽然新皮层扩张、髓鞘形成和突触形成在妊娠期间已完成,但脑生长在出生后仍然很强劲。事实上,到 6 岁时,脑最终才达到成人容量的 90%,在青少年时期增长了 4 倍。特殊皮层区域的生长会超过这个年龄,直到成年。突触连接在出生后不断重组是神经可塑性的一个基本原理,但明显的是,在胚胎发育期间形成的框架会为出生后的神经结果和功能奠定基础。

神经和神经胶质细胞类型

如上所述,神经元和大胶质细胞(即星形胶质细胞和少突胶质细胞)从常见的祖细胞群分化而来。但小胶质细胞则由在 CNS 之外产生的、但因正常血流和心室系统而在脑中繁殖的巨噬细胞发育而来。

长期以来,神经元一直被认为是 CNS 的“主要”细胞,但神经胶质却起着更多支持的作用。但很多最近的研究表明神经元和神经胶质均在脑功能的调节中起着主要作用,因此会在深层次方面导致神经系统疾病。通常,脑细胞类型可根据其形态和独特蛋白的表达进行检测。下面,我们将更详细地探讨这些主要的细胞群。

神经元

神经元是 CNS 的特殊细胞,能够处理电化学信号,因而可以接受和传输电脉冲。这些细胞通常显示为一个复杂形态结构,这个结构包含一个细胞体(也称胞体)、获取信息的分支突起(称为树突)以及一可以或不可以长距离地发出信息给其他神经元的长细突起(也称轴突)。

神经元可根据其表达的神经递质类型、极性、形态、解剖定位和传递信息的方向细分为以下各组:

  • 神经传递类型:根据其释放的神经递质是否会去极化(即阳性更强)或超极化(即阴性更强)与其相互作用的靶神经元,神经元可分为兴奋性或抑制性神经元。
  • 极性:根据轴突和树突相对于胞体的方向,兴奋性神经元可划分为 4 个主要群组:
    • 单极:仅含 1 个突起;仅在昆虫中较常见
    • 双极:含 2 种典型延伸 — 1 个轴突和 1 个基树突,最终分支成树状突起
    • 多极:含 1 个轴突和很多树突
    • 假单极:含 1 种同时作为轴突和树突的延伸
  • 形态:胞体的形状和大小,以及突起的极性,都可用于进一步细分兴奋性神经元。
  • 解剖定位:神经元在 CNS 内的位置赋予了神经元具体的特征,因此划分某种特殊的神经元时,要考虑的重要特性增加了一个。
  • 信息流:由于其特殊突起,神经元在传递信息中自然有了方向性。
    • 传入神经元:将信息从某个器官或特定组织带到 CNS 的神经元
    • 传出神经元:将信息从 CNS 带到某个器官或特定组织的神经元
    • 中间神经元:在 CNS 内将信息从一个神经元传递给另一个的神经元

 

实质上,这些特征结合起来可用来对 CNS 中的任何神经元进行检测和分类,给出有关该种特殊神经元的功能和连接性的确凿信息。重要的是,可发现神经元胞体的 CNS 区域被称为“灰质”,而可发现轴突的 CNS 区域则称为“白质”。更多关于白质的信息将在少突胶质细胞和许旺细胞部分进行讨论。

#24307 的免疫荧光图片

使用 NeuN (D4G4O) XP® 兔单克隆抗体 #24307(绿色)对小鼠海马(左图)、皮层(中间)和小脑(右图)细胞进行共聚焦免疫荧光分析。肌动蛋白纤丝用 DyLight™ 554Phalloidin #13054(红色)标记。蓝色伪彩 = DRAQ5® #4084(DNA 荧光染料)。

 

小胶质细胞和星形胶质细胞

星形胶质细胞和小胶质细胞均是免疫相关细胞。虽然一度被认为只在脑中出现有害刺激时才会产生免疫应答,但星形胶质细胞和小胶质细胞均在调节神经元激活和突触通讯中显现出新的作用。

小胶质细胞是位于 CNS 的免疫细胞。它们源于髓系,并在胚胎形成早期渗入脑,在那里它们迅速增殖并发育成熟,从而定殖在白质和灰质中。在发育期间以及在成体神经发生区域,小胶质细胞会调节复杂神经网络的组装。它们通过修剪来消除多余的神经元、突触和树突。它们还含有某些神经递质受体,并在神经元释放神经递质时辅助形成突触可塑性。另外,当神经元释放过量的兴奋性神经递质时,它们可预防兴奋性毒性。

小胶质细胞还在疾病状态下发挥主要作用,尤其是对于蛋白聚集物发挥主要作用的神经退行性疾病。这些包括阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)。在健康状态下,小胶质细胞存在于休眠库中。如果脑发生炎症或急性创伤,小胶质细胞会被激活,并通过释放促炎性分子来产生炎症应答。在某些情况下,有细胞碎片时,小胶质细胞会通过吞噬作用来清除这些碎片。这是一种典型的急性应答,会随时间的推移而消退。但在疾病状态下,聚集蛋白类或其他长期有害刺激产生的慢性炎症会产生一种称为胶质细胞增生的慢性促炎性反应,这种反应对神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的健康极为不利。因此,虽然小胶质细胞在发生急性不良事件时可帮助保护脑,但疾病状态导致的小胶质细胞激活延长会促成疾病进展。

与小胶质细胞不同,星形胶质细胞是在 CNS 中产生的。它们还被认为会产生脑免疫,因为它们支持构成血脑屏障的内皮细胞的功能,并在有害刺激下有反应。星形胶质细胞有助于损伤后 CNS 的瘢痕形成和修复。另一方面,神经元与星形胶质细胞之间的强烈相互作用可进一步使 CNS 中星形胶质细胞的功能变得多样化。例如,星形胶质细胞可缓冲某些能影响神经元功能的离子的胞外浓度,并对某些神经递质及自身释放的神经递质(即胶质递质)产生反应。另外,神经元和星形胶质细胞在代谢方面还有很大的联系。星形胶质细胞为神经元提供营养支持,并通过释放一种关键的中间物来辅助主要神经递质的生物合成。与小胶质细胞一样,星形胶质细胞在突触发生和突触维持方面均发挥着作用。与小胶质细胞类似,慢性疾病状态也会导致星形胶质细胞激活延长和星形胶质细胞增生。同样,星形胶质细胞诱导的病变是很多神经退行性疾病的特征,包括阿尔茨海默病 (AD) 和亨廷顿氏舞蹈病 (HD)。

星形胶质细胞和小胶质细胞之间的交互作用进一步导致各自功能在健康和疾病状态下的调节、恶化或消亡,增加了它们对整体脑功能的影响。

产品 #3656 的免疫荧光图片

使用 GFAP (GA5) 小鼠单克隆抗体 (Alexa Fluor® 555 偶联物) #3656(红色)和 Neurofilament-L (C28E10) 兔单克隆抗体 #2837(绿色)对正常大鼠小脑细胞进行共聚焦免疫荧光分析。蓝色伪彩 = DRAQ5® #4084(DNA 荧光染料)。

 

少突胶质细胞和许旺细胞

少突胶质细胞 (OL) 是 CNS 中产生髓磷脂的细胞。一般而言,少突胶质细胞发生始终在神经发生之后,并且通常与神经元一样源于相同的脑和脊髓区域。成熟的少突胶质细胞会产生一种富含脂质的膜(称为髓磷脂),可隔离轴突,并提升神经元间电信号的传导速度。髓鞘形成的过程始于第 12 孕周(脊髓)和第 14 孕周(脑),仅在出生后第一年便会强劲发育,并持续到生命的第三十年。许旺细胞相当于少突胶质细胞,但位于外周神经系统。

髓鞘形成是一个微调后可增强神经元通讯的动态过程。在整个生命期间,脑中会保留着一个少突胶质细胞前体细胞的再生库,以确保在需要时产生新的少突胶质细胞。受到损伤而导致髓磷脂丢失,或在神经元网络变化后需要髓磷脂重构时,均可能触发少突胶质细胞发生。但尽管有了这些前体细胞,与年龄有关的髓鞘形成减少与痴呆发病和认知功能减退有关。另外,在 AD 和多发性硬化 (MS) 等神经退行性疾病细胞中已观察到髓磷脂丢失。

#78896 的免疫荧光图片

使用 Myelin Basic Protein (D8X4Q) XP® 兔单克隆抗体 #78896(绿色)和 Synaptophysin (7H12) 小鼠单克隆抗体 (IF Formulated) #9020(红色)对大鼠脑细胞进行共聚焦免疫荧光分析。蓝色伪彩 = DRAQ5® #4084(DNA 荧光染料)。

 

神经系统功能

神经元和神经胶质的相互作用可调节神经系统功能。下面,我们来探讨神经元中调节电信号传递的胞内活动,以及外神经系统的输入,这两种也调节 CNS 功能。

突触活动

正如以上讨论的,神经元是能处理电化学信号的特殊细胞。神经元含有允许信号输入和输出的突起(即树突和轴突)。发出信号的神经元称为突触前细胞,而接受信号的神经元则称为突出后细胞,并且 2 之间的胞外间隙称为突触。

突触前细胞中的配体和电压门控离子通道允许会影响胞内神经元电压(也称膜电位)的离子涌入。通常,一个神经元的休眠膜电位为 -50 到 -70 mV。阳离子快速涌入细胞会去极化突触前神经元,而且当它达到一个特定阀值时,神经元就会触发动作电位。这是一种对电位变化产生的全有或全无反应,它通过整个轴突传播,直至到达突触前末端,在那里神经递质小泡已准备好进行由钙介导的对接到突触前膜的过程。在其中电压门控钙通道的作用下,当钙离子涌入突触前末端时,含有神经递质的突触囊泡会结合膜,并让这些分子释放到胞外。这些神经递质随后穿过突触,并结合突触后细胞树突上部(称为脊柱)的突触后受体。

根据所释放的神经递质及其结合的受体,突触后细胞在阴离子或阳离子涌入后会被抑制或激发。如果阳离子去极化突触后细胞,那么它会触发动作电位。但如果这些离子超极化突触后细胞或未能去极化这种细胞,则不会触发动作电位,而且也不会传递信号。在突触前细胞中,一旦动作电位通过,细胞会通过能使胞内环境正常化的离子通道和 ATP 依赖性转运蛋白的作用进行重新极化。短暂的超极化阶段不会触发新动作电位,这称为不应期。一旦这个时期过去,细胞会被再一次去极化。突触前细胞的快速触发会影响突触后细胞上的受体库,导致相互作用重构。这是一种突触可塑性。其他形式包括突触剪切以及通过神经胶质作用进行的调节。

昼夜节律

昼夜节律是一种在 24 小时的周期内对某种生物的其他生物功能赋予周期性的生物过程。昼夜节律行为的一个主要例子是睡眠-觉醒周期。这个周期是脑处理的光信号所产生的。在脑中,下丘脑中一小组神经元起着主要昼夜节律起搏器的功能,控制着睡眠-觉醒周期的定时,这是代谢和记忆巩固等其他行为的一个重要的间接调节器。因此,在可提供反馈来支持 CNS 功能的调节方式中,脑可作为昼夜节律调节的依据。

感觉和运动系统

感觉和运动系统非常依赖于外周神经的作用。在皮肤上开始产生感觉的刺激物会穿过一个神经网络,其中的神经会在脊髓和脑中形成突触。脑中编码感觉和运动功能的区域均组织在与身体各具体区域相对应的位置图中,这个图称为侏儒图。神经从外周到脑的路径是受限的,因此,如果感觉或运动功能受影响,可以使用精确的解剖图来确定病变可能在的位置。

内分泌系统

内分泌系统与神经系统相互交错。激素调节脑功能的很多方面,并调控直接或间接影响脑的很多过程,例如进食与代谢、神经递质合成与释放、血管功能与血流,甚至分娩。激素会影响某些神经元回路,进一步加强行为或导致它的消失。另外,雌激素引起的脑性别分化是脑发育期间的一个突出因素,而且绝经后女性的雌激素水平变化可能与年龄相关的脑功能变化有关。因此,内分泌系统和神经系统的互联性是影响整体功能的另一种调节水平。

神经系统疾病

神经系统疾病包含的多种类别将在下文作简要探讨。

神经退行性疾病

“神经退化”一词通常是指导致神经元或神经胶质丢失的 CNS 疾病。神经退化与年龄相关疾病(AD、PD、失智症)、神经系统自身免疫攻击 (MS)、影响 CNS 细胞健康的基因突变(HD、早发型 AD/PD、ALS)有关,或甚至可由脑分子组侵袭(慢性创伤性脑炎)引起。下面将讨论这些疾病中的几种。

5.1a 阿尔茨海默病 (AD)

阿尔茨海默病 (AD) 大约影响着全球 5000 万人,这一数字预计将在未来十年稳定增长,这将成为一个日益增长的全球公共卫生负担。

AD 的标志是胞内外蛋白聚集,导致临床上称为斑块和缠结的病情。随着这些病理性蛋白种类的聚集,多个脑区域会出现广泛的神经元丢失,导致认知功能逐渐衰退。如上所述,这不仅会影响 AD 细胞中的神经元,还会严重影响神经胶质。但它们是 AD 的主要效应物还是次要关联物尚不清楚。

虽然 AD 通常被认为是一种与衰老相关的疾病,但某些基因的突变也会导致早发型 AD。研究这些具体突变已被用作一种工具来鉴定和检测可能导致两种 AD 发病的主要分子因素。在治疗中靶向这些基因及其蛋白产物,并开发针对有害蛋白聚集物的疫苗,这些是开发来对抗 AD 的最广泛使用的策略之 2。到目前为止,还没有治愈 AD 的方法。

5.1b 帕金森病 (PD)

与 AD 相似,帕金森病 (PD) 是一种与年龄相关的疾病,也是一种遗传性疾病。蛋白聚集也是 PD 的一个标志,但这些聚集物的病因比 AD 更多样。这是因为家族性或早发型 PD 的基因突变远比 AD 多,这使得 PD 的疗法开发更加复杂。PD 最早表现为一种运动疾病,但进展性神经退化最终会导致认知减退。

5.1c 多发性硬化 (MS)

对于多发性硬化 (MS),免疫系统攻击脑和脊髓中神经元轴突周围的髓鞘,导致神经元通讯不良和轴突自身的退化。MS 会导致运动能力变化,并会对视力、疼痛处理、言语和情绪产生更广泛的影响。MS 的确切病因尚不清楚,但女性患上这种病的几率高出两倍,种族和环境因素也是风险因素。

5.1d 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)

肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 尤其会影响脑和脊髓中支配肌肉的神经元。这些神经元称为运动神经元。运动神经元的进展性退化和丢失会导致 CNS 无法控制肌肉运动。这会导致说话、运动、进食和最终的呼吸能力丧失。90 -95% 的 ALS 病例是散发性的,而 5% - 10% 的 ALS 病例则是家族性的。虽然 ALS 的具体病因尚不清楚,但特定突变以及神经传递、免疫应答和蛋白处理的变化与这种病的发生有关。

神经发育障碍

与神经退行性疾病不同,神经发育障碍出现在 CNS 发育期间。这些可以是遗传性(自闭症、唐氏综合症和脆性 X 综合征)、环境引起(胎儿乙醇综合征)、或完全特发性(自闭症)障碍。

5.2a 自闭症

自闭症是一种神经发育障碍,因为它可由妊娠期间或青春期早期的 CNS 发育变化引起。基因突变、环境因素、某些感染或出生时缺氧均会导致自闭症。自闭症是一种高度复杂的疾病,并且在受影响的个体中表现不同。通常,自闭症表现为社会互动和交流困难,还有重复性行为。这些常见的特点从轻微到严重不等,伴有一系列其他症状,例如焦虑、多动、感觉处理问题、癫痫发作、睡眠障碍、胃肠道疾病和情绪变化等。

5.2b 唐氏综合症 (DS)

唐氏综合征 (DS) 是最常见的常染色体非整倍体疾病。在美国,约有 400,000 人患有 DS,每年有 5,300 名 DS 婴儿出生。DS 也称为 21 三体综合症,并且完全遗传的。它被认为是一种神经发育障碍,因为患有 DS 的人会出现 CNS 发育和生长改变,从而导致认知变化。患有 DS 的人的神经元和神经胶质分裂和成熟速度均较慢,因此在 DS 患者的一生中,神经元通讯和功能会发生广泛变化。另外,染色体 21 上一个特定 AD 相关基因会出现三倍化,因此患有 DS 的人也更容易患有 AD。

精神疾病

精神疾病通常在神经传递不平衡时出现。精神分裂症就是这类疾病的一个例子。精神分裂症是一种慢性遗传或环境性精神病,表现为可能由神经递质水平改变或妊娠期间脑发育变化而引起的神经元通讯改变。另外,在青春期发生的内分泌变化会触发精神分裂症发作,但确切的病因尚不清楚。精神分裂症的根本病因尚不清楚,因此治疗要对症,并且治疗范围可包括抗精神病药物、精神疗法等。

疼痛疾病

疼痛疾病表现为严重到妨碍日常机能的慢性疼痛。虽然一些疼痛疾病被认为与心理因素有关,但一些是由于外周神经(即外周神经病变)和/或 CNS 健康的改变而引起的。例如,外周神经病变可由受伤、遗传病因、毒素暴露或代谢疾病(如糖尿病)引起。另一种疼痛疾病是纤维肌痛,表现为会引起重复神经刺激的广泛肌肉骨骼疼痛,这会诱导突触可塑性,从而改变脑对疼痛刺激的神经传递和处理。

神经系统科学是如何研究的?

通常使用模型系统、死后人组织或患者显影技术来进行神经系统科学研究。下面将探讨模型系统和具体的组织技术。

模型系统

研究神经系统科学采用的最典型模型系统是鱿鱼巨轴突。这个系统集聚吸引力,因为轴突易分离,无需显微镜即可观察。关于动作电位传递和神经递质释放的典型研究是用鱿鱼巨轴突进行的。更现代的模型生物包括果蝇、蠕虫、斑马鱼、小鼠、大鼠、白鼬以及非人灵长类。果蝇、蠕虫和啮齿动物提供了一种独特的系统,在这样的系统中,可进行基因操作来分离某个神经回路的重要方面,或分离可能对机能至关重要的某种特定蛋白。另外,在这些生物中可诱导已知能引起某些疾病的突变,而且可研究 CNS 功能的很多方面,包括生理学、分子生物学、解剖学和行为学。另外,还可以使用任何这些生物及健康和患病人的细胞来对神经系统科学研究建模。

技术

神经系统科学技术包括基本的细胞和分子技术、电生理学评估,以及利用抗体技术原位可视化系统的显影技术。

尤其是,原位组织染色是一种高度灵活、稳定和信息丰富的方法,可用于检测目的蛋白及其亚细胞定位,以及显现这些蛋白是如何相互作用的。可以分离和检测个别神经元和神经胶质群,以及它们的轴突、树突、受体和神经递质含量。另外,可以选择性标记疾病状态下的出现改变的蛋白。Cell Signaling Technology 拥有大量可用于这种原位检测的神经系统科学工具以及检测目的蛋白的其他方法。

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