Notch 信号转导

通路描述：

Notch 信号转导在多细胞生物中是一条进化上非常保守的通路，可在发育过程中调控细胞命运决定并维持成人组织的稳态。Notch 通路介导近分泌细胞信号转导，其中，信号发送和接收细胞均受到配体-受体交互作用的影响，进而在神经元、心脏、免疫和内分泌发育系统中调节一系列的细胞转归决定。Notch 受体为单一跨膜蛋白，由功能性胞外 (NECD)、跨膜 (TM) 和胞内 (NICD) 结构域组成。在接收信号的细胞的内质网 (ER) 和高尔基体 (Golgi) 内，可通过剪切和糖基化对 Notch 受体进行处理，这个过程形成 Ca2+ 稳定的异二聚体，异二聚体由 NECD 组成，NECD 非共价结合嵌入膜中的 TM-NICD（S1 剪切）。经处理的受体随后通过内体转运到质膜，从而通过 Deltex 调控和 NUMB 抑制的方式与配体结合。在哺乳动物信号发送细胞中，Delta-like（DLL1、DLL3、DLL4）和 Jagged（JAG1、JAG2）家族成员可作为 Notch 信号转导受体的配体。与配体结合后，NECD 通过 TACE（TNF-α ADAM：金属蛋白酶转化酶）从 TM-NICD 结构域上被剪切开来（S2 剪切）。NECD 保持与配体结合，在信号发送细胞中，此复合体依赖于通过 Mib 泛素化的方式发挥内吞/循环作用。在信号接收细胞中，γ-分泌酶（也可对阿尔茨海默病起作用）将 NICD 从 TM 上释放出来（S3 剪切），进而实现核转位，从而与CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1) 转录因子复合体结合，导致之后的经典 Notch 靶标基因的激活：Myc、p21 和 HES 家族成员。由于与人类疾病有关，Notch 信号转导通路已激起了人们寻找干预药物的兴趣。重要的是，研究人员已发现 Notch 受体激活性突变可导致 NICD 核内聚积，这在成人 T 细胞急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤中非常常见。此外，一些病症与 Notch 受体和配体的功能缺失突变与多种病症有关，这些病症包括阿拉吉欧综合症和常染色体显性遗传性脑动脉病 (CADASIL)。

主要文献：

• Ables JL, Breunig JJ, Eisch AJ, Rakic P (2011) Not(ch) just development: Notch signalling in the adult brain. Nat. Rev. Neurosci. 12(5), 269–83.
• Andersson ER, Lendahl U (2014) Therapeutic modulation of Notch signalling--are we there yet? Nat Rev Drug Discov 13(5), 357–78.
• Aster JC, Blacklow SC, Pear WS (2011) Notch signalling in T-cell lymphoblastic leukaemia/lymphoma and other haematological malignancies. J. Pathol. 223(2), 262–73.
• Bai G, Pfaff SL (2011) Protease regulation: the Yin and Yang of neural development and disease. Neuron 72(1), 9–21.
• de la Pompa JL, Epstein JA (2012) Coordinating tissue interactions: Notch signaling in cardiac development and disease. Dev. Cell 22(2), 244–54.
• Ntziachristos P, Lim JS, Sage J, Aifantis I (2014) From fly wings to targeted cancer therapies: a centennial for notch signaling. Cancer Cell 25(3), 318–34.
• Ranganathan P, Weaver KL, Capobianco AJ (2011) Notch signalling in solid tumours: a little bit of everything but not all the time. Nat. Rev. Cancer 11(5), 338–51.
• Weinmaster G, Fischer JA (2011) Notch ligand ubiquitylation: what is it good for? Dev. Cell 21(1), 134–44.
• Yuan JS, Kousis PC, Suliman S, Visan I, Guidos CJ (2010) Functions of notch signaling in the immune system: consensus and controversies. Annu. Rev. Immunol. 28, 343–65.

感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布列根和妇女医院 (Brigham and Women’s Hospital) 的 Hans Widlund 医学博士提供了此图。