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肿瘤微环境中的免疫检查点信号转导

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免疫检查点是指免疫系统的内在调控机制,可保持自身耐受性,并有助于避免在生理性免疫应答期间的附带损伤。如今,显而易见的是,肿瘤会建造微环境以逃避免疫监视和攻击,特别是通过调节某些免疫检查点通路来进行的情况。

在正常生理状态下,CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞和 CD4+ 辅助性 T 细胞通过 T 细胞受体 (TCR) 与肽抗原之间的相互作用被激活,肽抗原会结合在抗原呈递细胞 (APC) 表面上呈递的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子。要获得最佳的 T 细胞激活,还需通过在 T 细胞(除 CD28、4-1BB、OX40、GITR 和 ICOS 之外)和 APC(除 CD80、CD86、4-1BBL、OX40L、GITRL 和 ICOSLG 之外)中表达的共刺激分子进行的配体/受体相互作用。相反,通过受体(如在 T 细胞中表达的 PD-1、CTLA-4、TIM-3 和 LAG3)与其各自在 APC 和其他微环境细胞中表达的配体之间的相互作用,共抑制信号转导会抑制 T 细胞激活。例如,PD-L1 或 PD-L2 与 PD-1 受体之间的相互作用会去磷酸化 T 细胞受体信号转导通路 的主要组分,从而使 T 细胞中的 TCR 信号转导下调。共抑制受体 CTLA-4 会与共刺激受体 CD28 竞相与 APC 上的 CD80 和 CD86 配体相互作用。受体/配体相互作用时,CTLA-4 会抑制 T 细胞增殖、细胞周期进程和细胞因子产生,而 CD28 则是激活 T 细胞所必需的。

在肿瘤微环境中,癌细胞具有选配的抑制性配体及其受体,它们可调节 T 细胞效应子功能,以增强肿瘤耐受性,并避免免疫系统的根除。近年来,这些通路的药理学调节物(被称为免疫检查点疗法,尤其是针对 PD-1 和 CTLA-4 的单克隆抗体形式)已受到广泛研究,并用作治疗癌症的新免疫治疗剂。鉴于免疫检查点疗法的早期成功,为了激活抗肿瘤免疫应答而开发针对其他共抑制和共刺激受体及其配体的免疫疗法似乎是一种令人信服的治疗策略。

主要文献:

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  • Nirschl CJ, Drake CG. Molecular pathways: coexpression of immune checkpoint molecules: signaling pathways and implications for cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2013;19(18):4917-24.
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  • Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Coinhibitory Pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor Family. Immunity. 2016;44(5):955-72.
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  • Sagiv-barfi I, Czerwinski DK, Levy S, et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Sci Transl Med. 2018;10(426)
创建于 2018 年 3 月
  • 激酶激酶
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  • 酶
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  • 促生存促生存
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  • 直接刺激修饰直接刺激修饰
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  • 多级刺激修饰多级刺激修饰
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  • 暂时性刺激修饰暂时性刺激修饰
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  • 亚基或裂解活化产物的分离亚基或裂解活化产物的分离
  • 亚基结合亚基结合
  • 转位转位
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