Cell Signaling Technology

Warburg Effect

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Warburg Effect

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通路描述:

大多数细胞利用葡萄糖作为燃料来源。葡萄糖通过多步糖酵解反应形成丙酮酸。在正常的细胞中,多数丙酮酸进入线粒体,通过三羧酸循环被氧化并产生ATP,以满足细胞的能源需求。然而,在癌细胞或其他高度增殖的细胞中,糖酵解产生的大部分丙酮酸不会进入线粒体,而是在乳酸脱氢酶(LDH)作用下还原为乳酸。乳酸一般在缺氧条件下产生,但即使在氧气充足的条件下,癌细胞也会优先选择将葡萄糖代谢为乳酸,这个过程被称为“有氧糖酵解”或Warburg效应。癌细胞经常使用谷氨酰胺作为辅助燃料来源。谷氨酰胺进入线粒体,可用于补充三羧酸循环所需的中间体,或者在苹果酸酶的作用下,产生更多的丙酮酸。高度增殖的细胞需要产生额外的脂类、核苷酸和氨基酸用于制造新的生物大分子。多余的葡萄糖通过磷酸戊糖分流(PPS)途径产生核苷酸。脂肪酸是制造新生膜的关键。在胞浆中存在的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA,用于合成脂肪酸。这个过程需要NADPH还原当量少,可以通过苹果酸脱氢酶的作用生成,也可以从PPS途径的多个步骤生成。丝氨酸和甘氨酸对于核酸,磷脂和蛋白质的合成很重要。

有几条不同的信号通路影响Warburg效应的发生。生长因子刺激通过RTK激活PI3K/AKT和Ras信号通路。Akt提高葡萄糖转运蛋白的活性,并通过激活包括己糖激酶和磷酸果糖激酶(PFK)在内的几个糖酵解相关酶来促进糖酵解。Akt催化的凋亡相关蛋白(如Bax)磷酸化使癌细胞抵抗凋亡能力增加,并通过促进线粒体己糖激酶(mtHK)附着到VDAC通道复合体而有助于提高线粒体外膜的稳定性。上游RTK信号传递到c–Myc会造成涉及糖酵解和乳酸产生的众多基因的转录激活。p53癌基因反式激活TP-53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR),导致通过PPS途径产生的NADPH增多。

主要文献:

We would like to thank Prof. Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA for reviewing this diagram.

created November 2010

revised November 2012

References