Cell Signaling Technology

Ubiquitin / Proteasome

Search this pathway for protein information from PhosphoSitePlus®, our expert-curated knowledge base of protein phosphorylation and other post-translational modifications.

Ubiquitin / Proteasome

highlighted node

通路描述:

泛素蛋白酶体途径,从酵母到哺乳动物都非常保守,是真核细胞中多数半衰期较短的蛋白质靶向降解所必需的途径。其靶蛋白包括细胞周期调控蛋白——其及时降解对控制细胞分裂至关重要,以及内质网中无法正确折叠的蛋白。

泛素修饰是一个依赖ATP 并由三类酶催化进行的过程。首先,一个泛素激活酶“E1”会与泛素—一个高度保守的76个氨基酸的蛋白质—之间形成硫酯键。这一反应会促使泛素与另一个酶泛素结合酶“E2”结合,然后在泛素连接酶“E3”作用下在泛素羧基末端和底物蛋白的一个赖氨酸残基之间形成异构肽键。泛素连接酶(E3)可以是单或多亚基酶。在某些情况下,位于不同多肽区段的泛素结合和底物结合结构域可以通过接头蛋白或cullins得以汇聚。许多泛素连接酶(E3)具有特异性,能够修饰某一类特定的底物蛋白。除此以外,蛋白降解的特异性还通过底物蛋白的翻译后修饰实现,其中包括但不仅限于磷酸化。

单泛素化会造成包括蛋白亚细胞定位改变等一系列变化。然而,多泛素化循环修饰会在底物蛋白上形成泛素链,并导致目标蛋白质进入蛋白酶体降解。多亚基26S蛋白酶体会导致多泛素化偶联的底物蛋白被解离和降解成小分子肽段。这个反应过程发生蛋白酶复合体的圆柱形核心,并通过一个苏氨酸核心作为亲核体来促进肽键水解。

最近的工作为这一复杂途径增加了另一个层次的调控,即多泛素链受体的形成,其可能介于多泛素化修饰和蛋白降解步骤之间。这些受体与某些被多泛素化修饰的底物蛋白结合,并促进其被26S蛋白酶复合体识别,从而促进其降解。这一途径不仅对细胞的动态平衡至关重要,而且在人类疾病发挥着重要作用。由于细胞分裂周期和细胞增殖经常被泛素/ 蛋白酶体依赖的蛋白降解过程所调控,蛋白酶体抑制剂目前正作为癌症治疗的候选药物在进行深入研究。

主要文献:

created September 2004

revised November 2012

References