Cell Signaling Technology

Notch Signaling

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通路描述:

Nocth通路在多细胞生物中是一个进化上保守的信号通路,它在发育中调节细胞命运决定并维持成人组织的稳态。通过相邻细胞间的juxtacrine信号传导,Notch通路在神经,心脏和内分泌系统发育中调节各种各样的细胞命运决定。Notch受体是单次跨膜蛋白,它由有功能的胞外(NECD),跨膜(TM)和胞内(NICD)结构域组成。在接受信号的细胞中,内质网和高尔基体对notch受体加工剪切(S1剪切),形成糖基化并被Ca2+稳定的异质二聚体,它是由NECD和插在膜中的TM-NICD非共价结合在一起形成的。这个经过加工的受体而后转移到细胞膜上接受配体的结合,这个过程被Deltex调节和被NUMB所抑制。在哺乳动物细胞中,发出信号的细胞中的Delta-like(DLL1, DLL3, DLL4)和Jagged家族(JAG1,JAG2)分子作为激活Notch信号传递受体的配体行使功能。当配体结合后发生S2剪切,NECD被TACE从TM-NICD上切下来,TACE是ADAM金属蛋白酶和TNF-α转换酶的复合体。切下的NECD仍和配体结合,这个复合体在发出信号的细胞中经历内吞和循环/降解,这个过程依赖Mib的泛素化。在接收信号的细胞内发生第三次剪切(S3剪切),γ-分泌酶(这个酶还与阿尔茨海默病有关)将NICD从TM上切下来,NICD转移进入细胞核与CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)家族转录因子复合体结合,导致随后notch的目标基因激活,如Myc,p21和HES家族成员。Notch信号通路已经激起了用药物干扰信号通路治疗疾病的研究兴趣,因为它与人类疾病相关。有意思的是,在成人T细胞急性淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤中常见有notch受体激活型突变导致NICD在细胞核中的积聚。另外,一些失调症和Notch受体失活型突变还和配体的突变有关,包括Alagille综合症和显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病。

主要文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

created June 2006

revised December 2012

References