Cell Signaling Technology

Hedgehog Signaling In Vertebrates

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通路描述:

进化上保守的Hedgehog通路调节细胞增殖的小环境的形成和维持,在发育过程中起着关键作用,这种控制依赖于时间和位置。哺乳动物Hedgehog家族配体包括Sonic,Desert和Indian hedgehog,他们要形成合适的分泌和扩散梯度,都需要自发的剪切和胆固醇、棕榈酸的修饰。在受体细胞没有被Hedgehog配体刺激时(关闭状态),Patched受体与G蛋白偶联跨膜蛋白Smoothened结合,阻止受体细胞膜与内涵体的结合。在关闭状态下,SUFU和COS2(脊椎动物中的Kif7)隔绝了在初生纤毛(primary cilium)中结合在微管上的转录因子Gli分子群。Gli可以被PKA,CKI和GSK3磷酸化并导致Gli的激活子(Gli1和Gli2)通过β-Trp介导降解Gli激活子(哺乳动物中的Gli1和Gli2)或通过一条保守的通路形成Gli抑制子(Gli3或在果蝇中是truncated-Ci),这导致Hedgehog目标分子的抑制。在开启的状态,Hedgehog带着共受体Ihog与Patched结合,从而使β-arrestin 协助Smoothened插入到初生纤毛。在初生纤毛中,Smoothened带有的G蛋白活性很可能封闭了Gli的微管联系作用,然后Gli就能自由转移到细胞核内,激活Hedgehog/Gli目标基因包括CyclinD,CyclinE、Myc和Patched。因此,Hedgehog配体的保守作用是将Gli分子从转录抑制因子变成激活因子,为转录事件的发生做好协调准备。重要的是,Patched的激活型突变与Gorlin综合征相关并使病人易患基底细胞癌(basal cell carcinoma),髓母细胞瘤(medulloblastoma)和横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)。另外,在基底细胞癌中也存在Smoothened的失活型突变,在髓母细胞瘤中有SuFu的突变,强调这条发育通路在人癌症发生中参与。因此,将这条信号通路作为靶点用于治疗目的已引发广泛的关注。

主要文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

created June 2006

revised December 2012

References