Cell Signaling Technology

ErbB/HER Signaling

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ErbB/HER Signaling

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通路描述:

ErbB受体酪氨酸激酶家族包括四种细胞表面受体:ErbB1/EGFR/HER1,ErbB2/HER2,ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。所有的ErbB受体都是典型的细胞膜受体酪氨酸激酶,在配体结合及受体二聚化后活化。配体既可以展示受体的特异性(如EGF,TGF-α,AR和Epigen与EGFR结合),也可以结合一个或多个相关的受体。神经调节蛋白1-4与ErbB3和ErbB4结合,而HB-EGF、上皮调节蛋白和β-cellulin可以活化EGFR和ErbB4。ErbB2尚没有找到对应的配体,但是最近的结构研究表明ErbB2可能也是被配体调节。配体对受体的识别可以是一对一的,也可以是一对多。

ErbB受体信号通过Akt、MAPK和其他信号通路来调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡和细胞运动。ErbB家族成员在不同种类的癌症中经常出现过表达,扩增或者突变,这使它们成为重要的治疗靶标。研究者已经发现神经胶质瘤和非小细胞肺癌中EGFR的扩增,而ErbB2的扩增在乳腺、卵巢、膀胱、非小细胞肺癌以及一些其他的肿瘤类型中已经被发现。除了在细胞表面充当受体,ErbB家族蛋白也在细胞核内扮演激酶和转录调节因子的角色。例如,EGFR可以被转运入核,在这里发挥酪氨酸激酶的作用将PCNA磷酸化并使其保持稳定。同样,结合在膜上的ErbB2与importin β1和Nup358相互作用并通过内吞小泡迁移到细胞核。在核内,ErbB2调节包括COX-2在内的许多下游基因的转录。另外,NRG或TPA的处理促进γ-分泌酶(γ -secretase )对ErbB4的剪切并产生一个80kDa的胞内域片段,这个片段转移到细胞核内诱导分化或凋亡。一旦经过活化和剪切,ErbB4与TAB2和N-CoR形成复合物从而抑制基因的表达。

ErbB信号通路通过正反馈调节和前馈回路调节,包括由新合成的蛋白和miRNA介导的不依赖转录的早期回路和晚期回路。例如,活化的受体可以被关闭,这可以通过去磷酸化、受体泛素化或者通过胞内分选和溶酶体降解将活化的受体从细胞表面移除等途径来实现。

主要文献:

We would like to thank Dr. Jinyan Du, Merrimack Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA, for contributing to this diagram.

created October 2004

revised November 2012

References