Cell Signaling Technology

Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint

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Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint

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通路描述:

G2/M DNA损伤节点阻止带有基因组DNA损伤的细胞进入M期(分裂期)。在这个节点,cdc2-cyclinB的活性是调节的中心,cdc2在G2期被酪氨酸激酶Wee1和Myt1保持在无活性的状态。当细胞接近分裂时,PLK1磷酸化并激活磷酸酯酶cdc25,cdc25激活cdc2并使之形成一个正反馈循环,有效地使细胞进入分裂期。重要的是,DNA损伤激活DNA-PK/ATM/ATR激酶,后者接替两条平行的通路使cdc2-cyclin复合体失活。第一条通路很快阻止细胞进入分裂,这是通过Chk激酶磷酸化失活cdc25从而使cdc2不能活化达到的。第二条通路中稍慢的级联反应磷酸化p53使它与MDM2和MDM4分离,p53作为一个转录因子进入细胞核开始DNA结合与转录调节。P300/PCAF可以进一步乙酰化激活p53的转录能力。第二条通路需要一些p53调节表达的基因参与,如14-3-3,它和磷酸化的cdc2-cyclinB复合体结合并将它们带出核;GADD45,与cdc2-cyclin结合并使复合体解散;p21/Cip1,它是一些cyclin依赖激酶包括cdc2的抑制分子。最近的数据显示调控p53的WIP1磷酸酶有一个重要的作用就是在癌症的DNA损伤信号通路中发挥关键的抑制作用。在癌症中普遍存在p53基因的突变,说明这个节点是阻止肿瘤形成的重要防线。另外,DNA修复蛋白如BRCA家族,ATM和范科尼贫血蛋白的散发性和家族性突变进一步证明了它是肿瘤抑制的关键节点。

主要文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

created November 2002

revised November 2012

References