Cell Signaling Technology

Cell Cycle Control: G1/S Checkpoint

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Cell Cycle Control: G1/S Checkpoint

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通路描述:

G1/S节点控制真核细胞是否从G1期通过并进入S期(DNA合成期)。两种细胞周期激酶CDK4/6-cyclinD和CDK2-cyclinE相互协作共同解除一个包含了Rb蛋白(retinoblastoma protein)和E2F的转录复合体所受到的抑制。在停留于G1期的细胞中,磷酸化不足的Rb蛋白和E2F-DP1蛋白结合在一起,共同存在于一个抑制性的复合体中,其中还包括HDAC,因而抑制下游关键的转录事件。当Rb被CDK4/6-cyclinD和CDK2-cyclinE依次磷酸化后,结合其上的HDAC抑制性复合物就脱离开,DNA复制所必须的基因开始转录,细胞进入S期。Akt可能磷酸化Fox01/3来抑制它入核,从而抑制它的转录功能并促进细胞的生存和增殖。重要的是许多的刺激都对节点有调控,包括TGF-β,DNA损伤,复制性衰老和生长因子的消失。为达到这个目的,这些刺激一般通过转录因子诱导INK4或KIP/CIP家族的细胞周期蛋白依赖的激酶抑制分子成员(CKI,cyclin dependent kinase inhibitor)。值得注意的是,致癌的polycomb蛋白BMI1在干细胞和癌细胞中对INK4A/B存在负调节。除了调节CKI以外,TGF-β还抑制cdc25A的转录,cdc25A是CDK激活所需的磷酸酯酶。作为DNA损伤节点通路的一个关键汇合点,cdc25A被ATM/ATR/Chk通路下游的SCF泛素连接酶复合体泛素化以降解。但是,在M期(分裂期)APC泛素连接复合体对cdc25A的及时降解使细胞能够通过分裂期。此外生长因子的消失会激活GSK-3β,后者磷酸化cyclinD,导致cyclinD很快被泛素化并降解。综上所述,泛素/蛋白酶体依赖的降解和细胞核输出是迅速降低细胞周期调控蛋白含量的常用机制。重要的是,研究人员已经发现Cyclin D1/CKD4/6复合物这个检查点在人类肿瘤中一直很反常,它正在被开发成肿瘤治疗的靶点。

主要文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

created November 2002

revised November 2012

References