泛素/蛋白酶体

通路描述：

泛素蛋白酶体通路从酵母菌到哺乳动物都较保守，是真核细胞中多数短寿命蛋白发生靶向降解的必备因素。靶标包括细胞周期调节蛋白以及无法在内质网正确折叠的蛋白，其中，细胞周期调节蛋白的及时降解对于调控细胞分裂非常重要。

泛素修饰是一个由 3 类酶进行的 ATP 依赖性过程。“泛素激活酶”(E1) 与泛素形成一个硫酯键，泛素是一种高度保守的 76-氨基酸蛋白。这种反应随后可使泛素与“泛素结合酶”(E2) 结合，之后在泛素羧基端和底物蛋白上的赖氨酸残基之间形成异肽键。后一种反应需要“泛素连接酶”(E3)。E3 连接酶可为单亚基或多亚基酶。在某些情况下，泛素结合和底物结合结构域滞留在由衔接蛋白或 cullins 聚集在一起的单独多肽。许多 E3 连接酶都具有特异性，因此每种 E3 连接酶仅可修饰一个亚群的底物蛋白。其他特异性可通过底物蛋白的翻译后修饰实现，包括但不限于磷酸化过程。

单泛素化作用包括内吞作用和 DNA 损坏作用，以及亚细胞蛋白定位和转运变化。但是，要将某个蛋白质定位至蛋白酶体进行降解时，导致生成多聚泛素链的多重泛素化循环是必不可少的。多亚基 26S 蛋白酶体可识别和展开多聚泛素化底物，并将其降解为小肽。这种反应发生在蛋白酶体复合体的柱芯，肽键水解使用核心苏氨酸残基作为催化亲核体。多聚泛素链也在不同细胞进程中发挥作用，包括 DNA 损伤反应、线粒体维持和线粒体自噬、溶酶体降解、T 细胞受体信号转导以及 NF-κB 信号转导。

泛素化酶 (UBE) 可催化蛋白质泛素化，这是一种可通过去泛素化酶 (DUB) 作用逆转的可逆过程。现已发现了 5 个 DUB 亚族，包括 USP、UCH、OTU、MJD 和 JAMM 酶。在人体中，有 3 种蛋白酶体 DUB：PSMD14 (POH1/RPN11)、UCH37 (UCH-L5) 和泛素特异性蛋白酶14（也称为 tRNA-鸟嘌呤转糖基酶 60kDa 亚基 (USP14/TGT60 kDa)）。

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感谢来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心的 Wenyi Wei 教授审阅了此图。