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通路描述:

Notch 信号转导在多细胞生物中是一条进化上非常保守的通路,可在发育过程中调控细胞命运决定并维持成人组织的稳态。Notch 通路介导近分泌细胞信号转导,其中,信号发送和接收细胞均受到配体-受体交互作用的影响,进而在神经元、心脏、免疫和内分泌发育系统中调节一系列的细胞转归决定。Notch 受体为单一跨膜蛋白,由功能性胞外 (NECD)、跨膜 (TM) 和胞内 (NICD) 结构域组成。在接收信号的细胞的内质网 (ER) 和高尔基体 (Golgi) 内,可通过剪切和糖基化对 Notch 受体进行处理,这个过程形成 Ca2+ 稳定的异二聚体,异二聚体由 NECD 组成,NECD 非共价结合嵌入膜中的 TM-NICD(S1 剪切)。经处理的受体随后通过内体转运到质膜,从而通过 Deltex 调控和 NUMB 抑制的方式与配体结合。在哺乳动物信号发送细胞中,Delta-like(DLL1、DLL3、DLL4)和 Jagged(JAG1、JAG2)家族成员可作为 Notch 信号转导受体的配体。与配体结合后,NECD 通过 TACE(TNF-α ADAM:金属蛋白酶转化酶)从 TM-NICD 结构域上被剪切开来(S2 剪切)。NECD 保持与配体结合,在信号发送细胞中,此复合体依赖于通过 Mib 泛素化的方式发挥内吞/循环作用。在信号接收细胞中,γ-分泌酶(也可对阿尔茨海默病起作用)将 NICD 从 TM 上释放出来(S3 剪切),进而实现核转位,从而与CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1) 转录因子复合体结合,导致之后的经典 Notch 靶标基因的激活:Myc、p21 和 HES 家族成员。由于与人类疾病有关,Notch 信号转导通路已激起了人们寻找干预药物的兴趣。重要的是,研究人员已发现Notch 受体激活性突变可导致 NICD 核内聚积,这在成人 T 细胞急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤中非常常见。此外,一些病症与 Notch 受体和配体的功能缺失突变与多种病症有关,这些病症包括阿拉吉欧综合症和常染色体显性遗传性脑动脉病 (CADASIL)。

主要文献:

感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布列根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的 Hans Widlund 医学博士提供了此图。

创建于 2006 年 6 月

修订于 2012 年 12 月

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