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通路描述:

核小体是染色质的主要构件,包含一个组蛋白八聚体,由两组 H3-H4 和 H2A-H2B 二聚体组成。组蛋白的功能最初被视作是 DNA 包装的静态支架,最近的证据显示组蛋白是一种动态蛋白,参与多种类型的翻译后修饰并影响众多胞核功能。赖氨酸甲基化是其中一种修饰,并且是基因组结构和基因组活化及沉默区域形成的主要决定因素。赖氨酸有三种不同的甲基化状态(单甲基化、二甲基化和三甲基化),与不同的核特征及转录状态相关。为形成上述甲基化状态,细胞利用相应的酶在组蛋白的特定赖氨酸中添加(赖氨酸甲基转移酶 - KMTs)和去除(赖氨酸去甲基化酶 - KDMs)不同程度的甲基化。到目前为止,所有组蛋白赖氨酸甲基转移酶中除 DOT1L/KMT4 外都有一个保守的 SET 催化结构域,这一催化结构域最早是在果蝇Su [var]3-9、zeste 增强子和 Trithorax 蛋白中发现的。而组蛋白赖氨酸去甲基酶则有两种不同的类型:黄素腺嘌呤二核甘酸 (FAD) 依赖型单胺氧化酶和含 JmjC 酶。KMTs 和 KDMs 各自对特定的赖氨酸残基以及赖氨酸尾部的甲基化程度都有其特异性。因此,所有 KMTs 和 KDMs在转录效应方面的生物学功能或作用都不尽相同。

在转录激活 (H3K4、K36、K79) 和沉默 (H3K9、 K27、H4K20) 中都涉及到赖氨酸甲基化。甲基化程度与不同的转录效应相关。例如,在激活基因的主体上能观察到 H4K20 单甲基化 (H4K20me1),而 H4K20 三甲基化 (H4K20me3) 则属于基因抑制和压缩的基因组区域。就 DNA 序列而言,基因调控也受到甲基化的赖氨酸残基位置的影响。例如,位于启动子的 H3K9me3 与基因抑制相关,而某些诱导基因在基因主体含有 H3K9me3。因为这一修饰是不带电且具有化学惰性的,所以这些修饰是通过其他带有结合基序的蛋白识别产生的影响。赖氨酸甲基化协调了染色质修饰酶的聚集。染色质域(例如在 HP1,PRC1 中找到)、PHD 指结构域(例如在 BPTF、ING2、SMCX/KDM5C 中找到)、Tudor 域(例如在 53BP1 和 JMJD2A/KDM4A 中找到)、PWWP 域(例如在 ZMYND11 中找到)和 WD-40 域(例如在 WDR5 中找到)都属于不断增多的甲基赖氨酸结合模块,这些模块主要是在组蛋白甲基转移酶、去乙酰酶、甲基化酶、去甲基酶以及 ATP 依赖型染色质重塑酶中发现的。赖氨酸甲基化为这些酶提供了结合表位,进而这些酶可调控染色质凝聚、核小体迁移、转录激活及抑制以及 DNA 修复和复制。此外,对于可与未甲基化的组蛋白发生相互作用的蛋白质,赖氨酸甲基化可阻止与此种蛋白质的结合,甲基化也可直接抑制对临近残基的其他调控修饰的催化作用。

在组蛋白甲基化发育过程中对基因组进行适当编程很重要,而甲基化机制的异常调节可导致如癌症等疾病状态。事实上,恶性肿瘤基因组分析揭示了在 H3K27 和 H3K36 中的赖氨酸突变。这些位点富含于恶性肿瘤的子集中。因此,随着对这些酶、修饰对基因组的影响以及与疾病相关的突变的了解,一个崭新的治疗和生物标记物发展空间开始浮现。

主要文献:

感谢 Jonathan Whetstine 教授审阅了此图。

创建于 2006 年 5 月

修订于 2016 年 9 月

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